中药及中药材质量控制关键技术1

专业：2010级中药学

学号：2010051409

姓名：马力中药及中药材质量控制关键技术从工艺流程看，提取过程涉及的工艺流程冗长而复杂，有时远比制剂过程复杂，但是提取过程对中药质量的影响至关重要。提取过程中包括提取、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元的工作，每个单元的操作对中药的最终质量都会有直接影响。例如丹芬酸的提取，其他条件完全相同，当浓缩的条件不同时，丹芬酸B的含量会有40％的变化。下面先来看一组事实和数据。1999年，我国中成药的出口额为7899万美元，比上年下降6.6％；而我国中成药的进口额为2516万元，比上年增长59.l％。1999年，比利时出现100多例服用来自国内含有马兜铃酸的中药减肥药中毒事件。芬兰传统医药欧亚中心董事长祝国光博士解释这一事件时说，马兜铃酸是一种对人体有害的物质，这类减肥药中的川木通因品种不同而有的含有马兜铃酸有的则不含有。马兜铃酸中毒事件是因为国内还没有实施GAP药源种植标准，制药企业药源混杂，药物成分含量不确定。1999年，在英国的11种来自中国的标明“纯中药”软膏制剂中，8种被查出含有地塞米松成分。造成这一后果的直接原因是国家药物出口缺乏标准。主要内容：1.概述中药产业目前发展现状及存在的一些问题。2.介绍中药材、饮片、中成药、中药新药的相关质量标准及质量控制手段。3.介绍一些中药生产加工常用的技术方法、仪器设备及新的生产工艺。主要目标：

1.了解关于中药的几个现代质量标准：

GAP、GEP、GMP、GLP、GCP、GSP。

2.先进技术设备及现代分析技术的了解。GAP（第一车间）→GEP（第二车间）→GMP（第三车间）第二章中药及中药材质量控制技术2.1概述传统的中药质量控制主要以经验为基础，多以药材的形状、大小颜色味道表面特征质地断面等特征鉴别药材的真伪。如今，中药质量鱼龙混杂，假冒伪劣数见不鲜，不仅给人们的健康带来威胁，也对中药国际化造成很大障碍，许多人一度对中药的疗效产生了质疑。中药质量控制迫在眉睫，也逐渐被一些主管部门提上了议事日程。国家加大了投入，质量控制技术也取得显著进步。但目前仍存在许多假冒伪劣、以次充好的现象。

2.1.1GAP规范的出台和施行2002年6月，中国颁布了中药材GAP生产管理规范。GAP控制中药质量主要体现在以下两点：①严格要求中药材种植基地的自然环境。②每种中药材都要制定出一套SOP。③采用优质种质资源——道地药材。中药提取生产质量管理规范

：其过程涉及提取、分离、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元操作，通过对中药原料、提取过程各个单元的有效控制，解决一些GAP、GMP不能解决的问题（中药材自有毒性的分离，以及GAP难以克服的原药材中重金属含量和农药残留问题

），实现标准可控、质量稳定成分相对明确的中药提取物的生产。2.1.2GEP的提出业界普遍流传着一种说法：三流产品、二流技术、一流标准。天士力集团于2001年率先提出GEP，并建成了国内第一个在线数字化中药提取和制剂中心。（FDA）它采用了世界先进的提取、分离和干燥技术，包括循环多功能提取、罐组逆流提取、超声提取、微波提取、超临界萃取、离心分离、膜过滤、树脂与制备色谱分离、分子蒸馏、冷冻干燥、动态带式干燥、喷雾干燥等；它采用了国际先进的自动化控制技术——美国奥普图公司的OPTO22控制系统，有约400个控制点，自动对数据进行监测、分析，提供优化工艺参数。并能够应用近红外光谱仪、pH计、质量流量计、压力计、液位计、温度传感器等技术手段在线监测温度、压力、密度、黏度、pH值以及有效成份的含量等信息。数字化提取中试中心已经成为现代中药科研与工业化生产之间的桥梁，也必将进一步推动实现中药材提取的现代化、国际化、标准化。1．咨询---申请人提供产品资料图片或通过描述说明所需要申请FDA的产品及材料。2．报价---根据申请人提供的资料，技术工程师将作出评估，确定须测试的项目，并向申请方报价。3．申请方确认报价后填写测试申请表和提供测试样品。4．样品测试——测试将依照所适用的FDA标准进行。5．测试完成后提供FDA认证报告。FDA的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。FDA的认证流程：2.1.3先进技术设备推广及GMP规范药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的。2.1.3.1先进设备的应用厦门今润医药科技开发有限公司：免加热提取中草药有效成分的工艺方法及系统设备。美国DVT公司：Legend系列智能图像传感器。特点：

本机用于流动性较好的干性粉状、颗粒状物料的混合；

由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99％以上；

本机可利用真空吸料，密封状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。药材质量是基础，技术设备是关键，标准规范是保证螺旋式挤压制粒设备：挤压力较恒定，可任意调节，产品质量稳定，适合连续化大生产，广泛应用于制剂工业大生产。螺旋式挤压制粒机(screwextruders)是利用螺旋杆的转动推力，把软材压缩后输送至一定孔径的制粒板前部，强迫挤压通过小孔而制粒。该机械分成三个功能区(图15—1)，即饲料区、压缩区和挤压区。饲料区由饲料斗等部件组成，主要功能是把软材引入螺旋槽中，有些设备在饲料区加上混合制软材部件后，直接将固体物料和粘合剂加入，即能得到混合均匀的软材。软材进入螺旋槽中后，由螺丝样旋轴(auger-likescrews)把软材送至压缩区，旋轴类型分单旋轴(singlescrew)和双旋轴(twinscrew)，双旋轴型能较好地避免饲料口物料的架桥现象(bridging)，保证制粒的连续化，且具有较大的容量；单旋轴型机械制得的颗粒有较高的密度，即硬度大。2.1.3.1先进技术工艺的应用⑴制剂新技术工艺主要是中药制剂成型技术：包括超微粉碎、固体分散、乳化、雾化、环糊精包合、微型胶囊制备、冷冻干燥、制粒、压片、微丸制备、薄膜包衣、灭菌等技术。中药新的给药制剂制备技术：包括经皮给药制剂、缓释/控释给药制剂及靶向制剂的制备技术。⑵前处理新技术工艺主要体现在提取、分离、纯化等操作单元中。经皮给药制剂可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，不受胃肠道酶、消化液等诸多因素的影响，从而提高药物利用度，提供较长的作用时间；降低药物毒性和副作用，维持稳定而持久的血药浓度；疗效较高，使用方便，操作简单，给药次数少等。

凡能将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂（targetingdrugdeliverysystem)。

缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。但药物从制剂中的释放速率受外界环境如PH值等的影响。其与控释合称缓控释,缓控释制剂主要分为口服、透皮吸收、腔道粘膜、植入等用途的几种。①中药成分提取新技术包括超临界萃取、生物酶解提取、动态循环阶段连续回流提取、超声波提取等技术；②中药分离纯化新技术包括分子蒸馏、膜分离、大孔树脂吸附等技术.其中，超微粉碎技术、生物酶解技术、超临界流体萃取技术、大孔树脂分离技术、膜分离技术等为国家“十五”期间重点突破技术。

2.2中药质量控制的关键环节2.2.1GAP与中药质量控制GAP（GoodAgriculturalPractices良好农业规范）：中药材生产质量规范。为了确保中药材的质量，从生态环境、种植到栽培、采收到运输、包装，每一个环节都进行严格的控制。2002年6月1日，《中药材生产质量规范》施行。

国家认监委修订了GAP，新版GAP自2008年1月1日起施行。自2002年起，经过短短两年的时间，到2004年6月底，通过GAP认证的面积达到724.247公顷，是2003年底的1.9倍。目前，GAP认证已经被世界范围的61个国家的24，000多家农产品生产者所接受，而且现在更多的生产商正在加入此行列。2.2.2GMP与中药质量控制GMP（GoodManufacturingPractice优良制造标准）：药品生产质量管理规范。（饮片）为了确保药品的质量（包括食品安全卫生），要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范，帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。由于GMP的内容在不断完善和补充，所以又称CGMP（GurrentGoodManufacturingPractice)《流动的良好生产管理规范》。中国1998年修订《药品生产质量管理规范》，并于1999年8月1日起施行。中药GAP的关键：中药制药工程技术及工艺。2.2.3中药质量过程控制点

作业控制是过程控制的关键阶段，而作业控制的关键点就是中药加工中各种共性单元操作工艺和技术，包括粉碎、提取、分离纯化、干燥、成形等。2.2.3.1中药制药关键工艺⑴粉碎技术(混合粉碎）：串料法：含糖分、粘性的药材(亦称串研法。即将粘性或油性药物与处方中其他药物粗末串压、干燥,再进行粉碎的一种方法)（熟地、山茱萸、枸杞、玉竹、天冬、麦冬等）

串油法：含脂肪油较多的药材（果仁类等）（湿法）水飞法：珍珠、朱砂、炉甘石、滑石粉等药材。实例：人工牛黄原料粉碎混炼工艺：原料+溶剂（混匀）→真空干燥10h→破碎→球磨机粉碎混炼24h→出料单独粉碎：1.氧化或还原性强的药物：火硝、硫磺、雄黄。2.贵重细料药：牛黄、羚羊角、冰片、麝香、人参、珍珠。3毒性药物：信石（syhesh）、马钱子、雄黄、轻粉（氯化亚汞）4树脂树胶类：乳香、没药（gmshzh，hxzht、xzhshj）5质地坚硬的：三七、代赤石6刺激性药物：蟾酥。混合：蒸罐。新鲜动物药或需蒸制的植物药（乌鸡白凤丸、全鹿丸、大补阴丸等）湿法：加液研磨法。轻研冰片（樟脑、薄荷脑），重研麝香。低温粉碎：含糖和粘液的粘性药。树脂树胶、干浸膏等。超微粉碎：流能磨、微粉粉碎机。粉碎到200目（75um）①机械式粉碎：属粗粉碎，细度一般80目（细度由设备内腔的筛网来控制）。缺点多，价格低廉。②振动磨粉碎：粉碎细度在1~40mm之间（细度由运动加速度rw2、振动时间、或磨介和料之比来进行控制）。③气流粉碎：细度<10um.是超微粉碎的主要手段，可同时干燥。主要用于一些名贵细料中药，如西洋参、三七、花粉、人参等。目前存在的问题：制备工艺学研究、粉碎的稳定性以及粉碎最适力度的筛选和确定等。⑵提取技术传统提取工艺：煎煮、浸渍、水蒸气蒸馏法、循环回流提取、渗漉提取、逆流罐组提取等。（能耗高、时间长、浪费大、提取率低）新型提取技术和设备：①多级逆流提取技术离心萃取器四级串联逆流工作示意图：②超临界流体萃取（SupercriticalFluid

Extraction,简称SFE）

超临界CO2可以从基体中将物质溶解出来，形成超临界CO2负载相，然后降低载气的压力或升高温度，超临界CO2的溶解度降低，这些物质就沉淀出来（解析）与CO2分离，从而达到提取分离的目的。不同的物质由于在CO2中的溶解度不同或同一物质在不同的压力和温度下溶解状况，使这种提取分离过程具有较高的选择性。

优点：萃取物品质纯正、功效显著、成分明确、含量准确、生物活性强、生物利用率高等。

存在的问题：

A还未应用于大规模生产，限于挥发油与精油，复方中药的研究较少。

B萃取在高压下进行，对萃取釜等的要求较高。

C由于用的是高压设备且资费高昂，因此一般配置2~3个萃取釜。（物料的量少，毋需多置。）应用实例：A.超临界CO2提取姜黄油，其收油率是水蒸汽的1.4倍，生产周期只是旧工艺的1/3。B.贯叶连翘提取物主要用于治疗忧郁症，可采用超临界CO2萃取。C.超临界CO2萃取法从黄花中提取青蒿素（Artemisinin）工艺比传统法（如汽油法）优越，产品收率提高1.9倍，生产周期缩短约100小时，成本降低447/Kg，可节省大量的有机溶剂汽油，避免易燃易爆的危险，减少三废污染，大大简化生产工艺。③半仿生提取法(semi-bionicextractionmethod简称SBE)

从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服药物经胃肠道转运吸收的环境，采用活性指导下的导向分离方法；是经消化道口服给药的制剂设计的一种新的提取工艺。

特点:

一是提取过程符合中医配伍和临床用药的特点和口服药物在胃肠道转运吸收的特点。

二是在具体工艺选择上，既考虑活性混合成分又以单体成分作指标，这样不仅能充分发挥混合物的综合作用，又能利用单体成分控制中药制剂的质量。存在的问题：目前半仿生提取法仍沿袭高温煎煮方式，容易影响许多有效活性成分，降低药效。可以考虑将提取温度改为近人体温度，在提取液中加入拟人体消化酶活性物质，使提取过程更接近于药物在人体胃肠道的转运吸收过程。三是有效成分损失少。在对多个单味中药和复方制剂的研究中，半仿生提取法已经显示出较大的优势和广泛应用前景。有研究以阿魏酸、苦参碱、苦参总碱及干浸膏为指标，采用SBE和水提取法（WE法）对当归苦参丸的提取工艺进行比较研究，经4个指标综合评价发现，SBE法优于WE法。提取率，纯度、环保节能，成本（溶剂用量，条件要求），提取速率④酶法提取

中药杂质大多为淀粉、果胶、蛋白质，可选合适的酶将其除去。同时，选用合适的酶(如纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶)对中药材进行预处理，能分解构成细胞壁的纤维素、半纤维素及果胶，从而破坏细胞壁的结构，产生局部的坍塌、溶解、疏松，减少溶剂提取时来自细胞壁和细胞间质的阻力，加快有效成分溶出细胞的速率，提高提取效率，缩短提取时间。酶法提取的特点

：.反应条件温和，产物不易变性、提高提取率，缩短提取时间、降低成本，环保节能、优化有效组分、工艺简单可行。酶法提取的影响因素：1.药材颗粒度：粉碎的细，分解速度快；过细，吸附作用过强，反而会影响扩散作用2.提取溶剂：(1)溶剂对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小；(2)溶剂不能与中药的成分起化学变化；(3)溶剂要经济、易得、使用安全等。工业生产及实验室主要采用水、乙醇等。3.温度及pH：一般加热不超过60℃，最高不超过100℃。pH不仅影响酶立体构象，也影响底物解离状态。4.酶解时间：一般用水加热提取以每次0.5～1h为宜，用乙醇加热提取每次以1h为宜。5.酶的用量：适量，以免浪费。⑶分离和纯化技术常用的分离方法：沉淀分离法，萃取分离法，层析分离法，离子交换分离法，蒸发和分馏分离法常用的纯化方法：水提醇沉、醇提水沉。还有酸碱法、盐析法、改良明胶法、石硫醇法、分子筛法、透析法、吸附法、离子交换法、结晶法。新方法：絮凝沉淀法、大孔吸附树脂法、超滤法、超速离心法。①絮凝沉淀法：絮凝沉淀法是在混悬的中药提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，以达到精制和提高成品质量目的的一项新技术。絮凝剂有鞣酸、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。A.壳聚糖的正电荷和果汁中带负电荷的物质（果胶、纤维素、鞣质和多聚戊糖等）吸附絮凝后，经过滤后的澄清果汁是一个稳定的热力学体系，可长期存放，不产生浑浊。当药液中指标成分水溶性较小时，使用壳聚糖作为澄清剂应慎重。B.ZTC澄清剂可除去鞣质、蛋白质、胶体等不稳定成分，并且不影响中药的有效成分，如黄酮、苷类、生物碱、氨基酸、多肽、多糖等。ZTC1+1澄清剂由两组分组成，两组分要依次加入，第一组分加入后，在不同的可溶性大分子间“架桥”连接，使分子迅速增大，第二组分在第一组分所形成的复合物基础上，再“架桥”使絮状物尽快形成，以达到除杂的目的。C.101果汁澄清剂是一种新型食用果汁澄清剂，安全，无味无毒，不会引入任何杂质，并可随沉淀后的不溶物质一并滤去。101果汁澄清剂为水溶性胶状物质，因其在水中分散速度较慢，通常配制成5%水溶液后备用，其在提取液中的添加量为2%～20%左右。

②膜分离技术膜分离技术是指在分子水平上不同粒径分子的混合物在通过半透膜时，实现选择性分离的技术，半透膜又称分离膜或滤膜，膜壁布满小孔，根据孔径大小可以分为：微滤膜（MF）、超滤膜（UF）、纳滤膜（NF）、反渗透膜（RO）等，膜分离都采用错流过滤方式。利用膜的选择性分离实现料液的不同组分的分离、纯化、浓缩的过程称作膜分离。常用的膜分离过程：微滤（MF）、超滤（UF）、纳滤（NF）、反渗透（RO）。此外还有渗析、控制释放、膜传感器、膜法气体分离等。膜分离优点：1.在常温下进行：有效成分损失极少，特别适用于热敏性物质，如抗生素等医药、果汁、酶、蛋白的分离与浓缩2.无相态变化：保持原有的风味，能耗极低，其费用约为蒸发浓缩或冷冻浓缩的1/3-1/83.无化学变化：典型的物理分离过程，不用化学试剂和添加剂，产品不受污染

4.选择性好：可在分子级内进行物质分离，具有普遍滤材无法取代的卓越性能5.适应性强：处理规模可大可小，可以连续也可以间隙进行，工艺简单，操作方便，易于自动化。③高速逆流色谱技术：高速逆流色谱技术(HSCCC)是一种不用任何同态载体的液-液色谱技术，其原理是基于组分在旋转螺旋管内的相对移动而互不混溶的两相溶剂间分布不同而获得分离，其分离效率和速度可以与HPLC相媲美。优点：HSCCC分离效率高，产品纯度高；不存在载体对样品的吸附和污染；制备量大和溶剂消耗少；操作简单，能从极复杂的混合物中分离出特定的组分。HSCCC应用于天然产物的分离可实现：(1)制备高纯度的药用成分对照品和必需控制的杂质成分；(2)配合活性跟踪与入药部位的设计，逐级分离制备活性部位或活性成分；(3)中药材和中药方剂指纹图谱的建立，提供更丰富的信息和数据；(4)进行中试批量生产和工业生产。如中科院工程研究所探索了利用HSCCC制订中药指纹图谱的方法，以丹参原药材为模式植物，初步建立了丹参的HSCCC指纹图谱。该技术有望成为中药有效成分质量标准研究的一种新方法及中药生产的一种新型分离技术。⑷蒸馏、蒸发和干燥①蒸馏:系指加热使液体汽体，再经冷凝为液体过程。常用的蒸馏方法有以下几种。1.常压蒸馏系指在常压下将溶液加热，变成蒸汽，然后经冷凝器冷却后收集蒸馏液的蒸馏主法。如蒸馏水的制取及药中水的回收。此法虽然易于操作，但由于受热面积小，液本表面压力大，表面分子必须获得较高温度才能汽化，因此效率亦低。2.减压蒸馏系指在减低压力下使液体在较低湿度时的蒸馏方法。其原理是降低液面压力，使液体的沸点相应降低减压的真空越高，沸点降低的程度亦愈高，同时顺改善湿度差，使热导良好，所以此法在制备溶剂时常用。如有机溶剂（乙醇等）的回收及药液的浓缩等。②蒸发：蒸发系指加热溶液使溶剂部分汽化而被除去，从而提高溶液浓度的操作过程。蒸发的条件是溶液不断获得热能，从而不断排除挥发出的蒸气。影响蒸发的因素是湿度差、蒸发面积、蒸汽浓度（蒸发浓度大、分子不易逸出，蒸发越慢）、搅拌及液面力等。

1.常压蒸发在一个大气压下加热使溶剂汽化的操作。适用于以水为溶剂的药液的浓缩。蒸发锅一般应选敞口，大生产用夹套式蒸发锅。2.减压蒸发系指在蒸发器内形成一定真空度，使溶液的沸点降低而进行蒸发的方法，它具有湿度低、蒸发速度快等优点，适于热敏药液的蒸发或以有机溶剂的药液的浓缩。常用设备与减压蒸馏相同。3.薄膜蒸发：由于蒸发时液体形成薄膜，具有极大表面积，热传播快而均匀，能连续操作，同时可处理热敏性物质。常用的有离心式、旋转式两种。如适于少量蒸发的LE－0.1型旋转薄膜蒸发器，蒸发能力为50kg/h，由厦门化工机械厂制造。减压蒸发、薄膜蒸发因能使蒸发面积增大或减低液面压力等，故蒸发效率较高。③干燥：从湿物料中除去水分的操作。除用过滤、离心等机械去湿法外，还可用石灰、硅胶剂物理化学法除湿。常用的干燥设备如下；1.烘箱、烘房为静态干燥方法：因热气流只能斥过物料表面，故适宜于粉末、颗粒等固体料，有条件时可采用红外、远红外隧道式干燥器。2.真空干燥：较难干燥的膏料可用真空干燥法。由于真空干燥时加热温度较低，干燥速率快，故中药制剂室应添置此设备。经真空干燥后的浸膏呈疏松海棉状，易于热粉碎。3.沸腾干燥又称流床干燥，是利用热气使湿颗粒悬浮，在“沸腾状态”下进行热交换，达到干燥目的。一般适宜大量生产。此外还有喷雾干燥法、冷冻干燥法等。[特点]

集喷雾干燥、流化制粒于一体，实现液态物料一步法制粒。

采用喷雾工艺