制药工艺用水设计、验证、运行和维护

0制药工艺用水的设计、验证、运行和维护

121、概述1.1、制药工艺用水的定义1.2、纯化水与注射用水中外药典要求对比1.3、制药用水应用范围1.4、GMP对工艺用水系统的要求31.1、制药工艺用水的定义饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。41.2、注射用水与纯化水中外药典要求对比纯化水检测指标中外药典对比简表检验项目CP2010EP6.7USP32性状无色的澄清液体；无臭,无味无色的澄清液体无色、无臭的澄清液体酸碱度应符合规定----------氯化物、硫酸盐与钙盐---------------硝酸盐≤0.000006%0.2ppm-----亚硝酸盐≤0.000002%----------氨≤0.00003%----------二氧化碳---------------易氧化物总有机碳（0.5mg/l）或易氧化物总有机碳（0.5mg/l）或易氧化物

总有机碳（0.5mg/l）不挥发物≤1mg/100ml----------重金属≤0.00001%≤0.1ppm（药典规定：如果电导率符合注射用水的要求，此项可以不做）-----电导率应符合规定应符合规定应符合规定微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数：≤100个/ml------------------好氧菌总数：≤100个/ml菌落总数100cfu/ml。

注射用水检测指标中外药典对比简表CP2010CP2010EP6.7USP32酸碱度------------pH5-7硝酸盐≤0.000006%<0.2ppm.亚硝酸盐≤0.000002%氨≤0.00003%电导率符合规定，不同温度有不同的规定值，例如<1.1μS/cm@20℃;<1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;<2.9μS/cm@95℃符合规定，不同温度有不同的规定值，例如<1.1μS/cm@20℃;<1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;<2.9μS/cm@95℃符合规定，不同温度有不同的规定值，例如<1.1μS/cm@20℃;<1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;<2.9μS/cm@95℃总有机碳<0.50mg/L<0.50mg/L<0.50mg/L易氧化物------------不挥发物1mg/100ml--------重金属<0.00001%<0.1ppm.----细菌内毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml<0.25EU/ml微生物限度10个/100ml10个/100ml10个/100ml561.3、制药工艺用水应用范围饮用水药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的精洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂纯化水

非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后

一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。注射用水直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等

。注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精制。灭菌注射用水灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。71.4GMP对制药工艺用水系统的要求GMP第九十六条制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。GMP第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。GMP第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。GMP第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

GMP第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。GMP第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。除上述之外，各附录中也有表述。GMP附录1无菌药品第五十一条原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。892、工艺用水（纯化水、注射用水）的

设计要求2.1、水质与水的净化技术与工艺流程。2.2、纯化水/注射用水制备的设计要求。2.3、纯化水/注射用水分配系统的设计要求102.1、水质与水的净化

2.1.１水质

水中的杂质包括：

1）电解质

2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等

3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。

4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物

5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原11前处理、脱盐、后处理2.1.2水的净化技术（纯化水）

纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水 制备系统+贮存分配系统贮罐，分配，灭菌+122.1.3水的净化技术——前处理技术、脱盐技术前处理技术－采用多介质过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器软化器等技术除去悬浮粒子、色素、有机物等杂质脱盐技术－视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。132.1.4水的净化技术——后处理技术紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤142.1.5

纯化水经典制备工艺152.1.6水的净化技术（注射用水）

注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；

注射用水纯化水蒸馏+注射用水的贮存、分配灭菌系统16

2.2、纯化水/注射用水制备的设计要求

2.2.1纯化水制备的设计要求

2.2.1.1如何设计一套合适的纯化水制备系统？

主要考虑要点源水水质（需要连续监测，见上述）产水水质用水量（假定使用点的计算已经完成）运行费用/回收率工艺选择消毒方式2.2.1.2什么物质影响水质？影响水质的主要因素颗粒物，胶体，SDI、悬浮物、三价铁离子COD/BOD细菌，有机物（TOC）金属离子钙，镁，二价铁，钡，铜等等

硅氯（游离氯，氯离子）

其它17182.2.1.3产水量产水量的考虑（假定使用点计算已经完成）水机产水量通常按照每天设计总用水量/每天设计制水时间由于制药行业通常不采用备用系统，考虑到设备反洗等因素，建议每天设计制水时间为20小时，根据具体工艺选择和厂家有不同。192.2.1.4运行费用/回收率运行费用考虑加药、加盐、酸碱能耗耗材更换、零部件寿命回收率前处理损耗5~10%

RO65~75%（有技术可达到90%以上）EDI90~95%总体在65~70%202.2.1.5212.2.1.6预处理一：过滤工艺基础目的:去除总悬浮物(TSS),降低RO设备进水SDI值.典型过滤设备:多介质过滤器:去除总悬浮物(TSS)的能力达到10微米.每天反冲洗、正洗一次或压差达10psi进行反冲洗设计要点：滤速，反洗速度通常在过滤器前加氯，保持1ppm或以上的余氯（需要检测）

微滤/超滤膜:用以代替多介质过滤器,可以提高RO系统的进水水质.

5微米保安过滤器:过滤能力为每10英寸为3~5gpm.压差达8psi时进行更换过滤芯.222.2.1.8

2.2.1.9预处理二：软化工艺

：软化器特点和注意事项:阳离子树脂交换床Na+交换Mg2+&Ca2+可能是微生物污染源树脂对氯有一定耐受性（进水余氯小于0.5ppm）盐箱内可以添加少量次氯酸钠，控制余氯小于0.1ppm软水系统需要一直处在循环中通常采用双软化器同时运行设计，保证无停机死水再生:控制开采用时间型或流量型，也可以设置硬度仪来监控.一般采用顺流再生.2324

2.2.1.10预处理三：脱氯/有机物去除工艺基础

目的:水中一定的余氯含量可以杀灭或者抑制微生物，而余氯含量高会对反渗透膜造成不可恢复的损害，所以要去除余氯。氯和活性炭(C*)的反应:C*+HOCl--->CO+H++Cl-C*+2Cl2+2H2O--->4HCl+CO2氯和亚硫酸氢钠的反应:Na2S2O5+H2O<--->2Na++2HSO3-Na++HSO3-+2H++Cl-+OCl--->Na++SO4-2+3H+2Cl25

2.2.1.11预处理三：活性炭过滤

过滤过程类似多介质过滤器，滤速可高于多介质活性炭来源：椰壳碳，果壳炭活性炭可以考虑进行周期性热水/蒸汽消毒，或者定期更换，以抑制微生物的繁殖或者积累活性炭所能去除物质:颜色和气味（吸附）三氯甲烷(THM)（吸附）大分子量有机物（吸附）余氯（氧化还原反应）2627

2.2.1.12预处理三：亚硫酸氢钠

加注点应位于以下设备前面:–保安过滤芯,静态混合器,高压泵.

加注量:–4-6倍进水氯浓度.–10-16倍进水氯胺浓度.

同时可抑制来自活性炭过滤器的微生物.

通过ORP仪表或氯仪表来检测水中氯含量.28292.2.1.133031

2.2.1.14脱盐处理二：连续电脱盐技术EDI

EDI是技术上革新的脱盐工艺，它使用：离子交换树脂离子交换膜电可以85度热水消毒离子从产水（淡水）室转移到排水（浓水）室取代了传统的离子交换混床主要优点不需要酸碱再生，无大量废水排放，安全环保，节省占地面积3233

2.2.1.15其它工艺技术

UF/超滤双级反渗透UV紫外线灯脱气膜高回收率技术34

2.2.1.16纯化水系统常见消毒方式

化学品消毒（氯，双氧水）热水消毒—RO/EDI，软水器（如果有必要）热水/蒸汽消毒—活性炭35

2.2.1.17纯水制备系统的GMP考虑总结

关键点需要设置取样，取样排放考虑空气隔断设计上尽量避免死水产生，考虑低点能够排放采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循环无死水定期消毒（化学消毒，热水消毒）

RO之后采用卫生级管道管件以及卫生级仪表

EDI产水需要考虑循环纯水系统如果长期内循环，需要考虑水温冷却装置书面的制作、清洁和维护的程序维护和清洗等的记录36372.2.2、

注射用水制备系统设计要求内螺旋多效蒸馏水机2.2.2.1多效蒸馏水机1、概述：多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统有3~8效,每效包括一个蒸发器,一个分离装置和一个预热器。在一个多效蒸馏设备中，经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸汽都是用于加热原料水，并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽，纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程当中，只有第一效蒸发器需要外部热源加热，经最后一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用水的冷凝是用外部冷却介质冷却的，所以在能源节约方面效果非常明显，效数越多节能效果越好。2、工作原理图：动画多效蒸馏水机原理.exe38多效蒸馏水机原理图392.2.2.2公用系统要求一般需要3~8bar的工业蒸汽冷却水的温度一般为4~16℃,为了防止冷凝器结垢堵塞,通常情况下至少要使用软水作为冷却水;冷却水经过换热后水温会升至65~70℃;工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而有很大的变化;用于控制系统压缩空气的压力一般为5.5~8bar;注射水的产水温度通常在95~99℃,产水温度可以在控制程序里设置,通过冷却水来调节;不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。402.2.2.3蒸发器原理：多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”使原料水生成蒸汽,同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分为分离结构,如下图所示:41原料水经过蒸发器上部的进水口进入并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜与经过壳程的蒸汽进行热交换,产生的汽水混合物下沉进入分离器,在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升,上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后,小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部,产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推,后面的蒸发器原理与之相同,第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入注射用水混合。2.2.2.4预热器原理：蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水,来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的,经过冷凝器的原料水温度在80℃以上,这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后入蒸发器蒸发422.2.2.5冷凝器原理：冷凝器内部是列管多导程结构,原料水经过管程后进入预热器,末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热,产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器,再从注射用水总出口流入储罐进行储存。通常在冷凝器的上部安装一个0.22μm的呼吸器,呼吸器是防止停机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备;它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。432.2.2.6注射用水系统建造材料要求凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用316L或其他与之性能相符的材料;密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质,如硅胶或EPDM(三元乙丙橡胶);如应用在耐高温的场合,可采用PTFE(聚四氟乙烯)或PTFE与EPDM的合成材质。442.2.2.7注射用水系统表面要求凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理,其优点是:光洁度可以做到小于0.25μm,表面形成氧化膜,提高抗腐蚀能力;提高系统运行过程中的洁净能力;减少微生物引起的表面截留;避免移动金属杂质滞留。4546

2.2.2.8

疏水性呼吸器的积水问题1、呼吸器作用：向贮罐注水水时，空气向外排出，贮罐出水，外部空气经呼吸器进入贮罐，使其不至于成真空状态。2、疏水性材质:聚四氟乙烯3、过滤器底部结水的质量风险：微生物的生长、罐体吸扁、冷凝水倒流4、采取的防止措施

a滤器顶部不易直通上端，易改用弯头

b滤器底部加排液阀

c在过滤器的外壳，加一柔性加热隔热套，可以防止冷凝水的产生。40℃db与c结合使用472.2.2.9降低注射用水中的热原风险

1、多效蒸馏水机会由于供水阀及蒸馏水机液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水机或者停运一段时间后冷凝器中注射用水的滞留。2、热交换器会由于热交换器的泄漏而引起水的污染3、储灌上的呼吸器是否完好、密封和无泄漏直接影响水质。4、关注纯化水的水质稳定性情况。5、应重点关注注射用水系统设计与使用过程中有无盲管或积水的问题。6、管道、储灌是否在最低点有排放装置，或可排尽管道或储灌中的余水。7、要确认系统最冷点的灭菌效果以及清洗的合理性。482.3纯化水/注射用水贮存及分配系统设计要求2.3.1纯化水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐：保持循环储管和运输管道无死角和盲管：无盲管—3D规则无球阀无玻璃液位计管壁光滑-----贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个输送泵进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2

疏水性呼吸器设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器492.3.2注射用水的贮存，分配系统的设计要求A、316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。

B、贮水罐安装0.2

疏水性的过滤器并可加热消毒。

C、采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。

D、应设加热夹套。呼吸器应有防止产生或消除冷凝水的措施。

E、贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。

F、输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。

G、泵的润滑剂采用水本身。

H、管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接。50I、管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。要避免软管连接的结水问题。

J、管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。

K、使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。

L、管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。

M、贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制调节器。

N、用蒸汽消毒时，保证最冷点消毒温度在121oC以上。

P、整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。2.3.3主要几种典型分配方式2.3.3.1分批罐再分配循环系统2.3.3.2分支的/单向分配系统2.3.3.3平行环路，单个罐2.3.3.4热储存，热分配系统2.3.3.5室温储存，室温分配系统2.3.3.6热储存，冷却和再加热系统2.3.3.7热罐，自限制的分配系统2.3.3.8使用点换热器分配系统51

2.3.3.1分批罐再分配循环系统

522.3.3.2分支的/单向分配系统53

2.3.3.3平行环路，单个罐

542.3.3.4热储存，热分配系统552.3.3.5室温储存，室温分配系统562.3.3.6热储存，冷却和再加热系统572.3.3.7热罐，自限制的分配系统582.3.3.8使用点换热器分配系统592.3.4储存与分配比较表1602.3.5储存与分配对比表261622.3.6灭菌方法通常有下列灭菌方法1）

巴氏消毒，800C保温循环，1小时以上（纯化水系统采用）2）

热力灭菌------1210C以上，30分钟以上(注射用水贮存分配系统采用)3）

化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠（多用于前处理阶段）4）臭氧消毒：（纯化水系统采用）5）

紫外线消毒热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保