Sepsis和MODS研究进展-精美PPT

Sepsis和MODS研究进展梅河口市新华医院文振豪内容提要SIRSSepsisMODSSepsis救治指南一、概述第一、二次世界大战时休克与急性肾功能衰竭的防治20世纪80年代提出多器官衰竭（multipleorganfailure，MOF）概念，并进行临床和基础研究全身炎症反应综合征（systematicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS），SIRS的提出因为SIRS可导致多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionalsyndrome，MODS)的发生，目前一些新的观点认为．SIRS、MODS是机体内同一病理过程的不同阶段，在SIRS、MODS阶段如果未予积极有效治疗，其进一步发展则出现多器官功能衰竭，SIRS、MODS阶段是可逆的而MOF阶段则病程不可逆．死亡率为80％～100％二、SIRS研究进展1991年美国胸科医师学院与危重病学会（ACCP／SCCM）联席会议“全身性炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）”SIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起。SIRS可出现下列2项（但不限于）以上临床表现。（1）体温：>38℃或<36℃。（2）心率：>90/min。（3）呼吸增快：>20/min或过度换气PaCO2<32mmHg（4.3kPa）；（4）白细胞：>12×109/L或<4×109/L或不成熟中性白细胞（带状核）>0.10。SIRS与几个感染相关性概念的鉴别脓毒症（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。换句话说，感染引起的SIRS与sepsis同义。重症脓毒症（severesepsis）：指全身感染伴有器官功能不全，低灌流或低血压，低灌流或灌流异常可伴有（也可没有）乳酸中毒，少尿或急性意识障碍。脓毒性休克（septicshock）：全身感染伴低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血压表现。ACCP/SCCM联席会1991年SIRS的发生机制全身性炎症反应综合征机体组织及细胞可释放许多炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能损害及衰竭的基本因素。非感染性损伤，可以缺血再灌流损伤（ischemiareperfusioninjury，I/R）为例。I/R对机体的刺激，首先导致组织与细胞的炎性介质表达，激活多形核白细胞（PMN）及血管内皮细胞，被激活的PMN通过L-selectin与内皮细胞的P-selectin产生间歇黏附及滚动，PMN的CDll/CDl8与内皮细胞的ICAM-1发生反应，促使PMN与内皮细胞牢固粘连，在血管外趋化因子影响下，PMN向血管外游走，PMN在游走过程中释放蛋白酶、毒性氧反应产物等，导致组织损伤。各种感染与非感染性刺激对机体组织可造成直接损伤或急性损伤，也可称之为原发性损伤。而由多种炎性介质及细胞因子释放引起的瀑布样炎症反应，可造成机体组织间接损伤或慢性损伤，也可称之为继发性损伤，正是这些继发性损伤往往能左右危重病的转归及预后。SIRS的发展阶段最初阶段：机体对创伤或感染的反应是局部炎性介质及细胞因子的释放，这有助于创伤修复及增加对抗病原体的细胞，然而细胞因子在微环境中的作用尚缺乏深入认识。第二阶段：此时仅有少量（难以检测）炎性介质及细胞因子释放到血循环中去。局部细胞因子释放是机体防卫功能的体现，表现在巨噬细胞及血小板数量增多，生长因子也受到刺激，这些都是急性反应期机体防卫功能的体现，不应视为异常。机体通过炎性介质的下调以及细胞因子的拮抗等复杂的网络调节机制达到对最初炎症反应的监控，实现伤口愈合，感染清除，内稳态恢复。如果机体不能恢复内稳态，则将进入第三阶段。第三阶段：严重全身反应开始，此时炎性介质及细胞因子的有害作用超过保护作用，当循环中充满炎性介质及细胞因子时，微血管壁完整性遭破坏，从而进入终末器官造成新的损伤，如果这些炎症不能被逆转，终将导致MODS及至死亡。SIRS与细胞因子、炎性介质很多学者提出中性白细胞及毛细血管内皮细胞在炎症反应中起着重要作用，中性白细胞及内皮细胞的黏附分子则对它们起到调控作用，因此，对多种炎性介质、细胞因子、白细胞及内皮细胞黏附分子的深入研究具有重要意义。全身性炎症反应综合征（SIRS）或全身性感染（sepsis）病人的血循环中可发现许多细胞因子及炎性介质存在。最早发现的内源性介质是TNF及IL-1，以后陆续发现了许多细胞因子，中性白细胞脱颗粒产物，血小板及其表面形成的凝血因子，补体片段，血小板激活因子及花生四烯酸衍生物，还有许多新的趋化因子（chemokines）及细胞因子正在被发现或等待发现。Sepsis概述脓毒症(Sepsis)是创伤、烧伤、休克、感染、大手术等临床急危重患者的严重并发症之一，也是诱发脓毒性休克(SepticShock)、多器官功能障碍综合征(MipleOrganDysfunctionSyndrome，MODS)的重要原因Sepsis定义宿主对微生物感染的全身性炎症反应脓毒症=感染+SIRS严重脓毒症=脓毒症+急性器官功能不全脓毒性休克=脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压MODS＝超过一个器官的功能不全诊断不需要阳性的血培养结果

1992年美国胸科医师协会与危重病医学会ProgressionofdiseaseMortalityofdiseasestateSepsis的发病率

全球每年有超过1千8百万重症Sepsis的病例—相当于丹麦、芬兰、冰岛、挪威四个国家人口的总和。重症Sepsis每年的发病率为千分之三。近十年增长了139%，每年1.5％比率增长。2020年美国每年就会增加一百万病例。美国1992年统计：SICU每名MODS患者平均花费：15万美元死亡人数占整个ICU死亡人数的50%。是当今外科危重病人第一位的死因。Sepsis的死亡率

(在非心血管疾病ICU内重症Sepsis是死亡的首要原因)

1995年美国人口调查的数据显示每年大约有21万5000患者死于此症。而实际的死亡数可能高过目前的估计。每年有13万5000个欧洲人死于此症。地球上每天大概有1,400人死于该症。美国的第十位死亡原因。由于很多患者死亡原因常常被归因于癌症和肺炎的并发症，而不是Sepsis，所以真实的数字可能要再高出50％还多。Sepsis的死亡率美国每小时有25例死于severesepsis或septicshock，其死亡人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌病死人数的总和。心肌梗死是公认的常见病和多发病，但实际上severesepsis和septicshock与心肌梗死具有同样的发生率，不同的是随着医疗技术的进步，心肌梗死的发病率和病死率均明显下降，而severesepsis和septicshock的发生率和病死率居高不下。Myocardialinfarction%102030405019601995Sepsis的死亡率TheTaskForceonthemanagementofAMIoftheE.S.C.EurHeartJ1996;17:43-63TopolEJandGUSTOVinvestigators.Lancet1997;394:1569-81 Sepsis①不像对艾滋病、心肌梗死等疾病，人们迄今还缺乏对sepsis高发生率和高病死率的警觉。②sepsis的病理生理学尚不完全清楚。③对sepsis缺乏一致接受的诊断标准。④对sepsis缺乏特异性的检查以能够进行可靠的诊断。⑤缺乏特异性的治疗方法。⑥目前对sepsis治疗和研究的文章尚不完整。⑦许多涉及sepsis治疗的医务工作者缺乏相应的知识和训练。⑧severesepsis和多器官功能障碍综合征（MODS）在临床上几乎难以鉴别。面临一系列严重的困难和问题：Sepsis病原菌细菌，病毒，立克次体，真菌革兰氏阴性杆菌最常见原发病灶肺脏、生殖泌尿道、肝胆胃肠道或皮肤、软组织20－30％找不到原发病灶，尤其有肝硬化、癌症或其他慢性消耗疾病Sepsis侵袭性操作，如血管导管、尿道导管等的广泛应用CDC国家院内感染监测（NNIS)显示，院内血源性感染最常见，主要是凝固酶阴性的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌及真菌真菌菌血症死亡率高达50％sepsis由细菌感染引发全身炎症反应的临床过程。（Sepsis=SIRS+Infection）诊断标准：

（1）具有细菌感染的证据，但血培养可以阳性或阴性；

（2）其余指标与SIRS一致。

（3）重症脓毒症（severesepsis）：脓毒症伴低血压或低灌注和至少一种器官功能障碍（4）脓毒性休克；由严重感染引发的低血压现象并对补液不迅速生效Sepsis的流行病学Sepsis存在着发病率高、病死率高、治疗费用高的“三高现象”，已经构成对人类健康的严重威胁和经济发展的巨大负担。据统计，sepsis的年发病率达0.3%，全球每年发生的病例数约1800万例，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；Sepsis的流行病学我国尽管尚无确切的统计数据，但推算应该不低于每年400万例。不仅如此，sepsis的发病人数现正以每年1.5%的比例增长，预计到2050年美国人口增加约30%（达4亿），而sepsis病例数将增加1倍以上（达160万例）。2001年sepsis诊断标准指标标准已明确或疑似的感染a，并伴有下列某些征象：⑴一般指标发热（中心体温＞38.3℃）低温（中心体温＜36.0℃）心率＞90次/min或＞同年龄段正常心率＋2个标准差气促＞30次/min意识改变明显水肿或液体正平衡（＞20ml/kg超过24h）高糖血症（血糖＞7.7mmol/L或120mg/dl）而无糖尿病史⑵炎症反应参数白细胞增多（白细胞计数＞12×109/L）白细胞减少（白细胞计数＜4×109/L）白细胞计数正常，但杆状核细胞＞10%血浆C反应蛋白＞正常值＋2个标准差前降钙素＞正常值＋2个标准差⑶血流动力学参数低血压b〔收缩压＜90mmHg，平均动脉压＜70mmHg，或成人收缩压下降＞40mmHg，或按年龄下降＞2个标准差〕混合静脉血氧饱和度＞0.70b心排指数＞3.5L·min－1·m－2

cd⑷器官功能障碍指标低氧血症（PaO2/FiO2＜300mmHg）急性少尿（尿量＜0.5ml·kg－1·h－1或45mmol/L的渗透浓度至少2h）肌酐增加＞5mg/L凝血异常（国际标准化比率＞1.5或活化部分凝血活酶时间＞60s）腹胀（肠鸣音消失）血小板减少症（血小板计数＜100×109/L）高胆红素血症（总胆红素＞40mg/L或70mmol/L）⑸组织灌流参数高乳酸血症（＞1mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑注：(a)定义为一个由微生物所引发的病理过程。(b)在儿童，＞0.70是正常的（正常参考值为0.75~0.80），因此在新生儿和儿童不应被视为sepsis的征象。(c)对儿童来讲，3.5~5.5L·min－1·m－2是正常的，因此在新生儿和儿童不应被视为sepsis表现。(d)对婴幼儿，sepsis诊断标准是机体炎症反应的体征或症状再加上感染，并且伴有发热或低温（直肠温度＞38.5℃或＜35.0℃）、心动过速（在低温时可以缺乏）及至少有意识障碍、低氧血症、血乳酸升高和跳跃式脉搏4项中1项器官功能改变的提示。表2Sepsis的PIRO分级系统参数当前未来说明易患因素（Predisposition）病前是否存在影响长期生存的疾病，文化背景和宗教信仰、年龄、性别炎症反应的基因多态性(如Toll样受体、TNF、IL-1、CD14)；了解病原与疾病间的相互关系现已知病前因素能够影响患病率和病死率；未来将确定病损的预后与基因易感性的关系感染因素nsult/infection感染病原菌的培养和药敏监测；探查能够溯源的疾病检测微生物产物(脂多糖、甘露聚糖、细菌DNA)；基因转录确认病损的发生和其特性，并采取针对性治疗机体反应（Response）SIRS、sepsis的其他征象、休克、C反应蛋白非特异性的炎症活性标记物(如前降钙素、IL-6)或宿主反应缺损的标记物，如HLA2DR)；或检测针对性治疗的标记物（如蛋白C、TNF、PAF）死亡风险和治疗反应因疾病程度的非特异性而不同(如休克)，特异性靶向治疗则以介质的出现和激活为标志器官功能障碍（Organdysfunction）器官功能障碍系以衰竭器官的数目或相关评分来判断（如MODS评分、sepsis相关脏器衰竭评分、逻辑性器官功能障碍系统评分、小儿多器官功能障碍评分、小儿逻辑性器官功能障碍评分）动态监测细胞对病损的反应，如细胞凋亡、细胞病性缺氧、细胞应激如果损害已经形成，先期治疗（针对微生物和早期介质的治疗）已属无效，针对受损细胞的治疗在其发生时即可开始Sepsis使医师面临着五大挑战一是对高发的“脓毒症”及其死亡率缺乏警惕性，几乎半数的死亡病例并未被归因于“脓毒症”；二是对“脓毒症”的定义目前没有被广泛接受，这无凝会导致医师对该病的误诊和延误治疗；三是没有确切的、单一或复合的实验室检查或标记物能用于确诊“脓毒症”，而该病患者的一些临床症状也常常见于其它疾病，这使87%的医生感到易将“脓毒症”的一些症状归于其它疾病；四是迫切需要对“脓毒症”进行更早期的诊治，即医师在确立诊断的同时就展开治疗，但“脓毒症”患者对治疗的反应并不确定，这更提示对该病诊治的复杂和困难；五是需要更多相关专业人员加入到脓毒症的诊治工作之中——许多临床医师因没有接受过这方面的充分、系统的培训，也没有足够的临床经验，以致在患者的复杂情况面前不能对其做出及时的诊断Sepsis的发生机制脓毒血症和感染性休克最常见的致病菌为：革兰阴性细菌（主要包括大肠埃西菌，克雷伯菌和铜绿假单胞菌）近20年来，革兰阳性细菌（如葡萄球菌，链球菌）感染不断上升，并已占全部病例约50%。

感染(infection)指病原微生物入侵机体组织，在其中生长繁殖并引起从局部到全身不同范围和程度的炎症反应。这一概念强调了疾病是由病原微生物入侵引起的。菌血症(baeteremia)指循环血液中存在活体细菌，诊断依据是细菌培养阳性。同样也适合用于病毒血症(viremia)、真菌血症(fungemia)和寄生虫血症(par~itemia)等。脓毒症(sepsis，systeminfection)指的是由感染引起的全身炎症反应；即sepsis=infection+SIRS。一般认为，脓毒症是由机体过度炎症反应或炎症失控所致，并不是细菌或毒素直接作用结果，可以不依赖细菌和毒素的持续存在而发生和发展；细菌和毒素起到触发脓毒症的作用，其发展与否及轻重程度则完全取决于机体的反应性。Sepsis的发生机制失控的炎症反应：一直以来脓毒症被认为是失控的炎症反应，即机体对细菌的过度反应，是伴有感染的全身炎症反应综合征(SIRS)。脂多糖(1ipopolysacchafide，LPS)是所有革兰阴性菌细胞壁上的主要成分，也是其主要的致病成分，可刺激几乎所有的真核细胞发生形态、代谢和基因表达变化，导致宿主细胞因子失控性表达，发生严重感染、脓毒性休克或多器官功能障碍。糖皮质激素、抗内毒素抗体、肿瘤坏死因子(TNF)拈抗剂、自介素一1(IL一1)受体拮抗剂等被认为能阻断这种炎症“连锁反应”。但多项临床实验证实，抗炎症治疗并没有达到预期效果。所以人们想到，脓毒症病人可能死于失控的炎症反应⋯。由于病人的个体差异和细菌培养阴性脓毒症的高发生率，临床上脓毒症的治疗效果并不令人满意全身炎症反应综合征中炎症介质细胞因子肿瘤坏死因子白细胞介素-1，白细胞介素-8，白细胞介素-6等心肌抑制因子花生四烯酸代谢产物环氧化酶通路前列腺素：PGE2等血栓素TXA2白烯酸（脂氧化酶通路）血小板活化因子一氧化氮白细胞-内皮细胞表面粘附分子蛋白酶及活化的氧自由基内啡肽激活的血浆前体补体片断C5a凝血因子激肽内皮素-12巴塞罗那宣言的目标第一阶段，以宣言的签署为标志，以进一步认识sepsis为主题，“呼吁全球医务工作者和他们的医学专业组织、政府、慈善机构甚至公众对该行动的支持，力图在5年内将sepsis的病死率减少25％”第二阶段为以循证医学为基础的治疗指南的制定。第三阶段将致力于治疗指南的临床应用和疗效评估，以期最终降低sepsis的病死率；在评估临床疗效的同时，将根据临床研究的进展和新的依据，每年对治疗指南进行修订为了实现“巴塞罗那宣言”所提出的目标，代表11个国际性学术组织的44位各国危重症、呼吸疾病和感染性疾病专家组成委员会，就感染性疾病的诊断和治疗达成共识，在循证医学的基础上制定了《SSC之severesepsis和septicshock治疗指南）》，并于2004年3月在《Criticalcarmedicine》和《Intensivecaremedicine》上同时发表。治疗指南的提出是SSC第二阶段的工作，旨在进一步提高全球对sepsis的认识并努力改善预后。

multipleorgandysfunctionsydromeMODS多器官功能障碍综合征MODS概述

MODS为同时或相继发生两个或两个以上器官急性功能障碍临床综合征，在概念上强调：（1）原发致病因素是急性而继发受损器官可在远隔原发伤部位，不能将慢性疾病器官退化失代偿时归属于MODS；（2）致病因素与发生MODS必须间隔一定时间（>24h），常呈序贯性器官受累；（3）机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性，一旦发病机制阻断，及时救治器官功能可望恢复。MODS由于致病因素不同分为原发性和继发性两种。多器官功能衰竭病死率与累及脏器数的关系

累及脏器数病死率（%）03130250~60372~100485~1005100MODS的病因组织损伤感染休克心脏、呼吸骤停后诊疗失误MODS的发病机制微循环障碍“缺血再灌注”损伤炎性反应胃肠道损伤基因诱导假说“两次打击”假说临床表现和诊断标准MODS的演变常为序贯性变化，多以某一器官开始，尔后其他器官发生病变，呈多米诺效应（Dominoeffect）。有关MODS诊断标准国内外尚未统一，早在1980年Fry提出MOF诊断标准：肺：机械通气支持5天或5天以上，维持FiO2>40%；肝：血清总胆红素>34μmol/L，AST、ALT>正常值2倍；肾：血肌酐>176．8μmol/L，不论其尿量多少；胃肠道：上消化道出血100mL以上。各脏器功能衰竭的临床表现和诊断指标（王今达、崔乃杰）呼吸功能衰竭呼吸频率：轻度呼吸衰竭呼吸>28次/分；中度>40次/分；重度有呼吸窘迫及严重紫绀。血气分析：PaO2<8.0kPa(60mmHg)，PaCO2>4.6kPa(35mmHg)。肺泡动脉氧分流量（A-DO2）：吸入空气时>3.9kPa(30mmHg)；吸纯氧15分钟46.6>46.6kPa(350mmHg)。肺氧分流量（QS/QT）：轻度呼吸衰竭>10%（正常<5%）；中度>30%；重度>50%。达到中度呼吸衰竭者使用机械通气：PEEP一般用5-10cmH2O，重度必要时可用PEEP15cmH2O。心功能衰竭血压下降：平均动脉压（MPA）<7.9kPa(60mmHg)，需持续静脉滴注正性肌力药以维持血压或心排血量。心衰指数<1.5L/min.m2。出现一过性心律紊乱（室性心动过速、室颤或心跳骤停）或发生心肌梗死。肝功能衰竭出现黄疸:总胆红素≧34.2mol/L(≧2mg/dl)，SGPT，SGOT均高于正常2倍以上。出现肝昏迷症状。神经系统功能衰竭有不同程度的意识障碍或昏迷。胃肠道功能障碍上消化道大出血（便血、呕血），由应激性溃疡所致，需输血1000ml以上。中毒性肠麻痹。自发性胆囊穿孔或坏死性肠炎或急性胰腺炎。血液系统功能障碍DIC（血小板<50×109/L，凝血酶原时间延长，低纤维蛋白血症，及出现纤维蛋白降解产物）。WBC<50×109/L，或>60×109/L。代谢紊乱：原无糖尿病者出现血糖增高。肾功能衰竭：略。从SIRS到MODS示意图感染（细菌、病毒、真菌等）起动因子（内毒素、外毒素、花生四烯酸等）初级炎症介质（TNF、IL-1、C5a等）体液和细胞内链状反应二级炎症（细胞因子，前列腺素，血小板活化因子、粘附因子等）休克MODSMODS的病理机制炎症反应引起组织损伤。高代谢和氧的摄取、利用障碍引起组织缺氧。MODS伴有细胞凋亡。MODS时系统器官的病理变化急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：SIRS时肺往往是最先受累的器官，因此，可将ALI视为发生MODS的先。肝功能障碍：SIRS时，由于肝脏的解剖部位和组织学特征，肝功能障碍的发生率很高。由肠道移位、吸收入血的细菌、毒素，首当其冲地作用于肝脏。肾功能衰竭：MODS时肾功能障碍发生率仅次于肺和肝。继发于SIRS的肾功能障碍与休克引起的急性肾衰（多发生于伤后1~5天）不同，多发生在损伤后5天以后。MODS发生急性肾衰多死亡，无肾衰者即使有三个器官的衰竭也可存活，说明肾衰在决定MODS预后上起着关键作用。胃肠功能障碍：MODS时的胃肠道病变表现为粘膜糜烂、溃疡和出血、屏障功能降低。其发生机制除了与播散性炎细胞活化之外，还特别与应激性溃疡、缺血—再灌注损伤、长期的静脉营养引起肠粘膜萎缩有关。心功能障碍：临床表现为心指数3.0L/min.m2,需正性肌力药物的支持。MODS发生心功能障碍主要是高代谢、高心输出量，增加了心脏的负担，同时，心肌和其他组织一样摄取氧的能力降低，心肌细胞缺氧，导致心收缩力降低。MODS分期器官系统1期2期3期4期一般表现无明显体征病情相对稳定明显不稳定终末期表现心血管补液需求量增大高排容量依赖休克，心排出量减少、水肿心肌收缩力下降，血容量超负荷呼吸轻度呼吸性酸中毒呼吸增快，低碳酸血症，缺氧严重缺氧高碳酸血症，气压伤肾反应受限尿量固定，轻度氮质血症氮质血症少尿代谢胰岛素需要量增加严重分解