基因组时代的创新药物研究和我国医药产业的发展机遇-陈凯先

基因组时代的创新药物研究和我国医药产业的发展机遇陈凯先中科院上海生命科学研究院Genome第一部分挑战和机遇

第二部分新世纪的创新药物研究

第一部分

挑战和机遇

医药产业—新世纪的支柱产业和经济增长点22001997年43002003年70002010年世界医药市场的总销售额（亿美元）靶点发达国家24大制药公司合计市场资本达18370亿美元成为继 IT

银行 电传视讯 后第四大创利支柱产业其利润率高居各行业榜首，达17.2%，显著高于占据第二位的电讯业（8.1%）和第三位的计算机产业（7.3%）。我国医药产业发展面临的严峻挑战药品销售额（亿美元） 人口

美国 >2000 2.5亿

日本 600 1.3亿

中国<400 13.0亿健康需求迅速增长

GDP增长(2020年比2000年翻两翻)

老龄化社会城市化进程

创新能力薄弱人均用药2002年世界药品销售及地区主要地区销售额（亿美元）占全球市场份额％增长率％（以美元不变价计）北美欧盟国家欧洲其他地区日本亚洲、非洲及澳洲拉丁美洲总计203690611346931616540065122312841001289111-108资料来源：IMSWorldReview2003在不同治疗领域的销售情况排名治疗领域2002年销售额(亿美元)占全球市场份额％增长率％(以美元不变价计)12345678910抗溃疡药物降胆固醇及甘油三脂抗抑郁药物非甾体类抗风湿药物钙拮抗剂抗精神病药物促红细胞生成素口服降糖药物血管紧张素转换酶抑制剂头胞类及抗菌复合剂总计2192171711139995818078761228654332222231912515-15191820-36全球500家最大公司情况1998年全球最大500家公司中的药厂1998年全球利润率最高的药厂2002年世界制药五十强位次公示名称国别销售金额增幅％研发费用12345678910111213141516171819202122232425辉瑞葛兰素史克默克阿斯利康安万特强生诺华百时美施贵宝法玛西亚普强惠氏礼来罗氏雅培先灵葆雅赛诺菲—圣德拉堡勃林格殷格翰武田先令拜耳安进三共阿克苏—诺伯卫材山之内默克美国英国美国英国法国美国瑞士美国美国美国美国瑞士美国美国法国德国日本德国德国美国日本荷兰日本日本德国282.8282216.3178.4172.5172153.6147120.3117110.7108.192.78780.179.271.55451.249.935.73433.93231.9128191115.54-217-4313.4414.8134.310-16402.43215-2.951.742.926.730.636.727262223.220.821.424.2151413148.4310.110.9117.196(计划)6.544.625.466.62注：上表单位为亿美元2002年世界制药五十强位次公示名称国别销售金额增幅％研发费用26272829303132333435363738394041424344454647484950诺和诺德百特制药盐野义第一制药泰瓦制药藤泽基因技术公司苏威（索尔韦）曼地公司阿尔塔纳大冢制药田边森林制药西尔诺眼力健华生协和发酵国王制药巴吉公司小野药品工业公司伊兰公司爱尔康许瓦兹大药厂3M制药基因酶公司丹麦美国日本日本以色列日本美国比利时美国德国日本日本美国瑞士美国美国日本美国美国日本爱尔兰瑞士德国美国美国31.731.030.82725.124.921.6201916.816.715.815.615.313.812.211.811.711.411.111.110.810.310（预计）9.07NA114.4417192455.32213.803312.4216NA35105-221725139NA5.012.563.861.654.796.232.913.063.613.251.741.573.862.330.812.440.283.672.373.973.231.33NA2.3注：上表单位为亿美元发达国家现代生物医药产业实力雄厚的研究机构投入巨额经费（占全部销售额的15%-20%）采用最新的科学技术，研究和开发新药拥有自己的“看家产品”“重磅炸弹”式的产品（10亿至几十亿美元）拥有知识产权（专利保护），独占市场没有创新，就没有医药产业巨大的经济效益

周而复始，形成良性循环：

具有知识产权的药物

丰厚的独家利润

巨额的R&D经费投入

新的具有知识产权的药物

世界各大制药公司的拳头产品世界各大制药公司的拳头产品1998年Pfizer药厂的主要产品公司名称研发费用公司名称研发费用辉瑞安万特默克礼来百时美施贵宝雅培公司4830.324221916葛兰素史克阿斯特拉捷利康诺华法玛西亚普强惠氏公司38272220.7182001-2002年制药公司的R&D投入

总体来说，大型制药公司的新产品供应在短期内仍然较弱。根据目前的行业发展状况预测，2002－2005年间，按每个公司每年投产一种新药计算（2002年和2004年各投产20个、2003年投产23个），全球20家制药公司也只有不到80种新药投入生产。排名药品2002年销售（亿美元）增长率％（以美元恒定而计）12345678910立普妥（阿托伐他汀）舒降之（辛伐他汀）洛赛克（奥美拉唑）再普乐（奥氮平）洛活喜（氨氯地平）ErypoOgastro/Prevacid（兰索拉唑）赛乐特（帕罗西汀）西乐葆（塞来昔布）左洛复（舍曲林）总计866252404038363331294472013-1921618313-112112002年全球主要畅销药品资料来源：IMSWorldReview2003我国生物医药产业面临的主要问题

改革开放以来，我国的生物医药产业有了很大的发展，但同时也面临着十分严峻的局面。自主创新能力十分薄弱，难以应对激烈的国际竞争。迄今为止，我国生产的医药产品(中药除外)，绝大部分依赖仿制，自主发明的不足3％。医药企业缺乏自主知识产权，竞相仿制国外产品，造成企业产品趋同，在国内市场恶性竞争，利润微薄，而又无法进入国际市场。

我国医药企业现状企业规模小而分散基本上不具备自己创新药物开发能力多年来主要走外延扩大的道路 建新厂、上新的生产线，引进仿制产品 缺乏自己独家的知识产权多家企业竞相仿制同一产品国内市场恶性竞争国际市场无法进入利润微薄，市场狭小，经济效益低下低效益的状况制约了医药产业R&D的投入影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹”式产品的研究与开发无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入恶性循环

年度药品仿制药创新药创新药％

1990783763202.61991-95

1546336（二类）412.6+1019（四类）进口原料1994

651995801996

141低水平重复现象严重，1996年批准新药神情307项，其中50％以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到280家。类别新药（批）仿制药（批）共计（批）化学药品（西药）6398581497中药263487750生物制品204—204合计1106134524512002年，国内共批准新药及仿制药品2451批，具体情况如下：品种批文号数（个）品种批文号数（个）己酮可可碱盐酸奈替米星美洛昔康阿奇霉素头孢霉素依西美坦胞磷胆碱氨氯地平单硝酸异山梨酯氟康唑盐酸普鲁卡因利巴韦林盐酸格拉司琼氯雷他定西沙必利23212017151413111111119988头孢泊肟酯VC盐酸吡格列酮左旋氧氟沙星异福异福酰胺地氯雷他定西替利嗪烟酸占替诺盐酸头孢他美酯甲硫酸读多沙唑嗪克林霉素磷酸酯苦参素去羟肌苷头孢克洛7777776655555552002年化学药品新药共批准218个品种，其中原料药79个品种。5个批文号以上的品种分析：我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的品种;中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”式的创新药物（一般以年销售额大于5亿美元为标准）。这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和社会稳定!

靶点和药物分析

数量将急剧增加

“三步走”战略

根据国际发展态势和国内实际情况，我国生物医药产业达到自主创新的目标，大体要经历三个阶段：第一步从90年代后半期到2005年

初步建立自主创新体系的框架和雏型第二步经过“十一五”计划的努力，到2010年

我国药物研发的创新能力与水平有望居于国际新药研发“第二方阵”的领先地位，领先印度、韩国等国家第三步到2020年或2030年

我国创新药物研发的能力与水平争取进入或接近国际新药研发的“第一方阵”，在国际先进行列中占有一席之地如何把生物医药的研发优势转变成产业优势，

形成在高科技产业方面强大的城市综合竞争力？大力促进生物医药领域“产学研”的紧密结合，充分发挥整体优势。加强药物自主创新体系建设，完善公共技术平台，实现关键技术集成，提升自主创新能力，加速从仿制为主向自主创新的转变进程对策

1996年

上海市和中央各有关部委携手创建我国药物创新体系，在浦东张江建立国家生物医药科技产业基地

1997年

在张江创建了我国第一个、也是唯一的一个国家新药筛选中心

1999年

根据“聚焦张江”的部署，做出上海药物所整体搬迁张江的重要决策。经过三年的努力，新所区顺利建成通过科技部、上海市科委、浦东新区等各级政府引导、资源整合和能力建设，以国家级研发中心为主的上海生物医药创新体系架构已经形成

中科院上海药物研究所上海南方模式动物研究中心国家新药筛选中心上海生物信息学研究中心上海组织工程研究中心国家制剂工程研究中心国家人类基因组南方研究中心复旦大学药学院上海中医药大学上海中药标准化研究中心国家中药工程技术研究中心上海中药创新研究中心上海药物代谢研究中心上海中药现代化研究中心国家上海新药安全评价中心高通量和高内涵筛选模型近200种；日筛选能力超过10万样次；累计筛选达130余万样次，发现生物活性化合物5000多个；申请国内外发明专利近70项，其中获授权10余项；建立了首个国家化合物样品库，保存各类样品超出10万个。国家新药筛选中心高通量筛选高内涵筛选国家化合物库国家新药筛选中心安全性评价研究中心

建立了药物快速毒性检测和机理研究的技术平台，通过国家食品药品监督管理局组织的GLP认证。安全性评价中心实验室实验室实验室药物代谢研究中心

引进了国内该领域的领军人物，构建了设施完备，技术先进的药代动力学研究平台。药物代谢研究中心实验室实验室中药现代化研究中心

从事现代中药的质量控制、药效物质基础和作用机理的研究。中药现代化中心实验室实验室第二部分

新世纪的创新药物研究

一、进展和趋势

二、基因组时代的药物研究

三、中药现代化与天然药物

一、进展和趋势

创新药物研究流程新靶标发现新先导化合物发现药物开发靶标新候选物新药基因/功能靶标发现靶标确证先导化合物发现先导化合物优化临床前研究临床研究功能基因研究市场化合物资源药物发现DICOVERY药物开发DEVELOPMENT1.临床前研究2.临床研究药物候选化合物药新1.药物先导化合物的发现2.药物先导化合物的结构优化新药研究的两个阶段：药物发现和开发新药发现中的一些基础研究领域新的分离、分析和合成手段结构生物学计算机辅助药物设计现代筛选方法和技术分子生物学分子药理学功能基因组学天然资源组合化学化合物库筛选模型筛选结构优化药物候选化合物药物研究进入了一个革命性变化的新时代以药物作用的机理为指导，以药物作用靶标为龙头，寻找新药出现了一批具有重大影响的核心技术基因工程技术高通量药物筛选计算机辅助药物设计组合化学生物信息学例如：胃组胺H2受体的发现治疗胃溃疡特效药：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界药物销售额榜首，1996年仅在美国销售额就达18亿美元，预计2000年将达30亿美元(1)药物作用新靶标的研究新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数483基因组定位克隆定位候选基因2010年将有疾病相关靶标5000种蛋白质组人体细胞中蛋白质3000-10000种细胞中蛋白质的分离、分析和鉴定双向电泳质谱技术通过正常状态和病理状态下细胞的蛋白质谱的对照比较，发现疾病相关的靶标生物芯片疾病诊断靶标研究抗肿瘤药物作用靶点肿瘤细胞增殖的细胞信号转导系统肿瘤细胞诱导分化肿瘤细胞凋亡肿瘤新生血管生成抑制剂肿瘤细胞转移DYB对CAM形成的影响ControlDYB5nmol/egg(2)新的筛选模型和筛选技术的研究筛选模型整体动物、器官、组织、细胞、分子水平人体蛋白高效表达系统（大肠杆菌或昆虫细胞等），建立快速、准确、微量的体外酶活性和受体检测方法筛选方法高通量筛选（HighThroughputScreening）自动控制的机器人 基于新的科学原理的检测手段 计算机信息系统转基因动物基因剔除动物基因芯片(3)结构生物学和药物分子设计结构生物学许多具有重要功能的生物大分子（蛋白质、核酸、酶等）的三维结构被相继阐明计算机科学和信息科学模拟生物大分子的结构研究其功能及其与药物小分子的相互作用开展药物分子设计、计算机模拟“筛选”炭疽芽孢杆菌致死因子的基因序列及结构示意图药物设计成功的例子4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市(4)组合化学组合化学

—药物化学的革命免疫增强天然产物AS-1天然资源传统复方药理学研究组合设计组合合成4812=384NNNP-Lib.二、基因组时代的药物研究

20世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域日新月异的发展，推动药物研究与医药产业进入了一个革命性变化的新时代。 人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，深刻地改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式—从基因功能到药物。 本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展从基因功能到药物的研究。基因组研究开启了药物研究的新时代!1900-2003~500靶标~6000种药物基因组蛋白质组基因和蛋白质芯片1990-2003~5000靶标2000-20102-3万种新药2000-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)新先导化合物1000多个高血压相关基因药敏主要调控蛋白新的ACE-2抑制剂洛克菲勒大学NovartisBcr-Abl基因STI571Millennium 创新药物的研究思路、研究方向、技术路线都发生了深刻变化。形成了“从基因到药物”的崭新研究模式。然而当前新药研究领域仍面临许多严峻挑战寻找治疗多基因疾病(如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等)和抗病毒感染(如艾滋病、肝炎等)的有效药物至今仍很困难：这些疾病涉及多基因、多靶点通路和网络调控或是存在病毒与人体基因组/蛋白质组之间复杂的相互 作用关系传统的、针对单一靶点的研究方法已难以适用于相关 治疗药物的研究上述疾病多半是慢性病，新药的临床研究时间长、费用高、风险大，许多候选新药常常在临床前和临床研究阶段由于药效、药代、安全性等性质不合要求而被淘汰。造成巨大损失。如能在药物发现阶段进行早期判断，有望显著降低药物开发成本和后期风险。值得注意的新发展、新趋势系统生物学(SystemsBiology)概念

关注在疾病相关基因调控通路和网络水平上研究药物 的作用机理、代谢途径和潜在毒性等； 在细胞水平全面评价活性化合物的成药性 (Druggability)。

为发现多基因和病毒感染等复杂疾病的治疗药物提供了新的思路和方向高内涵筛选(HighContentScreening,HCT)方法

新药研究领域近年来一项重大的技术发展。所谓高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。细胞水平药物筛选技术的演变CytostarTCypHer5b-lactamaseGFPGFP再分布pHluorins细胞周期时相标记破坏动态完整SPA碱性磷酸酶荧光素酶细胞破坏性实验完整细胞实验细胞多功能检测高内涵药物筛选的应用核受体细胞（葡萄糖）代谢细胞信号迁移粘附分化增殖蛋白质水解生长细胞周期细胞死亡或凋亡氧化应激受体内化信号转导（TGF-b通路）报告蛋白：EGFP-SMAD-2融合蛋白信号通路：TGF-b（有关组织生长、分化和修复）相关疾病：肿瘤、高血压、胚胎发育、组织修复等信号转导（TGF-b通路）-TGF-b+TGF-bEGFP-SMAD-2从细胞质迁移到细胞核高内涵药物筛选的关键设备INCellAnalyzer3000（GE）INCellAnalyzer1000（GE）后基因组时代药物研究的策略和实践

计算机与化学合成、生物测试的结合药物候选物随机筛选10,000~20,000化合物临床前研究临床研究(phaseI,II,III)3-4年2-3年

周期长:10-12年

耗资大:>5.50亿美元，年增长 率>20％

风险高:

7个上市新药仅1个盈利4-6年先导化合物2~3年2~3年创新药物研究是最激动人心的挑战！分子生物学基因组学蛋白质组学系统生物学组合化学高性能计算生物信息学和化学信息学化学生物学随机筛选10,000~20,000化合物药物候选物加速人们的理想－梦想

－能否设计药物？理论化学计算机和信息科学分子生物学药物设计锁钥原理药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（EmilFischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化SteticFieldElectrostaticFieldHydrophobicityField银杏内酯类似物基于结构的药物设计(1982年)根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物从头药物设计（denovodrugdesign）数据库搜寻（分子对接，Docking）药物设计成功的例子4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市药物发现中的新策略基于超级计算机的虚拟筛选配体垂钓－从中草药中发现活性化合物靶点的发现和确证基于超级计算机的虚拟筛选——从数据库中发现活性化合物优点解决化合物样品短缺的问题高效率、低成本~2千万有机分子~7000药物~500靶标>1000靶标20~30k药物?先导化合物的宝藏10%为什么需要虚拟筛选?T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21虚拟筛选与高通量筛选对比Doman等[14]以II型糖尿病的靶点——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于图。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。靶标数据库小分子数据库Parallel-DOCK计算机芯片上的高通量筛选对苗子化合物的活性的精确评价AFM-EGONWChem利用分子动力学和量子力学对配体－受体的结合进行模拟MolecularDynamicsVirtualLibraryDesign化学和生物测试创新药物发现与设计系统在神威超级计算机上对分子模拟和药物设计软件进行并行化主节点节点1节点2……节点N数据库数据库1数据库2……..数据库N结果Parallel-DOCK1~2天＝1~2年新型PPAR

(过氧化物增殖活化因子受体)—激动剂的发现

实例1

抗II型糖尿病药物PPARsPPAR的功能PPAR

脂代谢生殖癌症PPAR

脂代谢炎症动脉粥样硬化PPAR脂肪酸分解代谢炎症高血压II型糖尿病动脉粥样硬化NR1NR2LBDDBD＋/－配体配体AGGTCAnAGGTCADR1DR15`3`核受体分子模型NR:核受体NR1=NR2:同型二聚NR1≠NR2:异型二聚Nature395,137-143(1998)核受体配体结合区的三种不同构象状态

H12通过构象变化发挥了关键性作用构建虚拟筛选模型大规模虚拟筛选ACD-SCMDDRCNPD

NumberofCompound2.4million10,000600300150DrugLike

ExpertSelectDeepVSInitialVS76Experiment数据库分子对接Biacore3000测试结合活性CompoundstestedHitswithKi(M)<10-4<10-5<10-6<10-71427652239HitRate(%)53.5236.6216.206.34经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选PPAR

<100M687655<10M1