中药新药注册申请及 技术评价的要求 2009

中药新药注册申请及技术评价的要求

主讲人：牛丽颖2010.6

新药研发三个方面：药学、药理、临床评价新药的三个原则:安全、有效、质量可控

主要内容一、中药、天然药物注册分类二、中药、天然药物申报资料的要求三、中药、天然药物申报的程序及要求四、中药、天然药物现场核查及抽样五、目前新药申报的情况

一、中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。注册分类1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内己上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、仿制药。

其中，注册分类1-6的品种为新药，注册分类7，8按新药程序申报。将原注册分类9“已有国家标准的中药、天然药物”修改为“仿制药”。1类是指从植物、动物、矿物等物质中提取的天然的单一成分及其制剂，其单一成分含量占总提取物的90%以上（石药恩必普）．５类是未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从“单一”植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成分组成的有效部位及其制剂。其有效部位的含量应占提取物的50%以上。相应变化：有效部位组方的复方按6类申报。注册分类第6类：所有复方制剂划为第6类：“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”现办法与原办法的比较：现办法6.1中药复方制剂6.2天然药物复方制剂6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂原办法6.1传统中药复方制剂6.2现代中药复方制剂6.3天然药物复方制剂6.4中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中药注册分类6具体内涵复方制剂来源及分类组方6.1中药复方制剂6.1.1来源于古代经典名方的中药复方制剂6.1.2主治为症候的中药复方制剂6.1.3主治为病症结合的中药复方制剂传统医药理论指导下组方6.2天然药物复方制剂天然药物+天然药物中药+天然药物现代医药理论指导下组方其适应症用现代医学术语表述。需要进行合理性研究等6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中药+化药天然药物+化药中药+天然药物+化药需要进行合理性、作用机制的互补性研究、有效性和安全性的优势研究1、增加“来源于古典经典名方的中药复方制剂”类别强调临床应用基础，注重安全性把关。可不再进行临床前药效学研究、临床研究，仅提供非临床安全性研究资料，直接申报生产。但不发新药证书为避免扩大化，将古典经典名方限定了范围：目前仍在临床广泛应用、疗效确切，具有明显的特色与优势，具体目录由国家食品药品监督管理局协助国家中医药管理局共同制定。强调了工艺上的“原汁原味”，就是原来是什么工艺现在仍采用什么工艺，不能采用现代的工艺方法；处方工艺不能变，包括传统的炮制方法均不能改变。2、增加“主治为证候的中药复方制剂”的类别中医证候充分体现了中医特色，是中医药理论研究和临床研究的重点。主治为证候的中药复方制剂“是指在中医药理论指导下，也包括治疗中医证候的中药复方制剂，也包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂”对此类复方制剂的组方的合理性和功能主治的规范性和准确性须组织专家审评。具有充分的临床应用资料支持，生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，评价重点在临床验证，可减免II期临床研究，直接进行III期验证性研究生产工艺、用法用量与即往临床应用不一致的，应采用中医“证候”的动物模型进行药效学研究；如缺乏成熟的“证候”的模型，鼓励进行与药物功能主治的主要药效学试验（但不做强制要求，安全性试验必需做）；临床应进行II、III期试验。临床疗效评价以中医证候为主。验证证候的临床试验可采用多种设计方法，但应充分说明其科学性，病例数应符合生物统计学要求，临床试验结果应具有生物统计学意义。对药品说明书的限定：规定只能以中医理论和中医术语描述其功能主治。3、保留“主治为病症结合的中药复方制剂”的类别病症结合是当今中药新药临床试验研究的主要模式，其方法较为成熟。主治为病症结合的中药复方制剂中的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。对该类中药复方制剂的技术要求与以往基本相同注册分类变化注册分类第8类“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请”，要求提供充分的证据说明其改剂型的科学合理性。应当采用新技术以提高药学的质量和安全性，且与原剂型相比有明显的临床应用优势。依据改变剂型后对物质基础的改变、对药物的吸收利用情况分两种情况分别制定了相应的要求。若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行不少于100对病例数的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。若药材基原·····制剂处方等有重大改变，药用物质基础变化较大，或改剂型后对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及II、III期临床试验资料。二、中药、天然药物申报资料的要求新药申报资料的要求申报资料项目包括四部分：(一)综述资料(二)药学研究资料(三)药理毒理研究资料(四)临床试验资料申报资料项目综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。药学研究资料

7.药学研究资料综述。8.药材来源及鉴定依据。9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13.化学成份研究的试验资料及文献资料。14.质量研究工作的试验资料及文献资料。15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16.样品检验报告书。17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料19.药理毒理研究资料综述。20.主要药效学试验资料及文献资料。21.一般药理研究的试验资料及文献资料。22.急性毒性试验资料及文献资料。23.长期毒性试验资料及文献资料。24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25.遗传毒性试验资料及文献资料。26.生殖毒性试验资料及文献资料。27.致癌试验资料及文献资料。28.动物药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料29、临床试验资料综述。30、临床试验计划与方案。31、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床试验报告。申报资料的具体要求我国药品实行两报两批（1）申请新药临床试验，一般应报送资料项目1～4、7～31。（2）完成临床试验后申请新药生产，一般应报送资料项目1～33以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。（3）申请仿制药（中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外），一般应报送资料项目2～8、12、15～18。申报资料的要求具体申报资料的要求关注国家药品审评中心的网站指导原则栏目化学药品研究指导原则已发布35个。中药、天然药物研究指导原则已发布13个。生物制品研究指导原则已发布26个。新药研发关注点----立题问题

立题是中药、天然药物新药研究开发的根基和轴心，整个新药研究工作都要立足并围绕立题展开；立题目的是否合理，立题依据是否充分是关乎中药、天然药物新药开发成败的关键因素之一。因此，新药研发的立题问题倍受人们的关注。需对当前中药、天然药物新药开发立题方面存在的问题进行梳理和分析，需对现行药品注册管理法规和技术指导原则中关于中药、天然药物新药开发立题目的与依据方面要求了解掌握，以及对现行药品注册管理法规背景下中药新药研发立题基本要求进行剖析和解读。

根据现行《药品注册管理办法》附件一的规定，3号申报资料为新药立题目的与依据，要求中药、天然药物制剂提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较；中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。同时，现行药品注册管理法规背景下，对中药新药研发立题在符合中医药理论，重视临床应用基础，以临床需求为导向，关注资源、环护和可持续发展等方面提出了基本要求根据现行药品注册法规背景下相关的要求和规定，结合在中药、天然药物新药审评过程中遇及的各类情况，对当前申报的中药、天然药物新药品种在立题方面存在的常见问题进行梳理，并就有关见解和观点进行分析。

1、中药、天然药物新药研发立题的实质2、立题目的与依据的具体内容和核心要求

3、复方制剂开发的立题目的和依据

3.1中药复方制剂的处方来源和组方合理性问题3.2中药复方前期临床使用经验与后续开发研究的桥接和关联性问题群等的对应性考虑。

3.3天然药物复方及由中药、天然药物和化学药组成的复方制剂

4、有效部位和有效成分制剂开发的立题目的和依据4.1富集有效部位或有效成分，提高临床疗效4.2除去有毒成分，增加安全性4.3以中药材用途为线索，精制提取有效部位或有效成分

4.4已有成方制剂的精制开发4.5发现新的有效成分或有效部位以往研究资料的不足

立题不合理1.立题与申报药品目的不相符。2.研究资料综述多为文献、实验数据堆积，立题的依据不是写出来的，而是来源于思考和研究。3.后续工作没有围绕立题进行科学合理的研究。如没有对试验指标选择及结果合理性的分析，资料前后结论矛盾，严重干扰评价。中药药学问题关注点明确中药提取物、有效成分、有效部位可用作复方制剂处方投料。应当明确处方组成、药材基源、药材产地与资源状况及药材前处理（包括炮制）等。申报资料应反映药材基源、产地与资源状况，保障中药材来源的稳定性和资源的可持续利用，并体现对环境保护等因素。处方原料原药材，植物、动物、矿物原料药，提取物、有效部位、有效成分、化学药原药材（1）处方中的药材应具有法定药材标准（2）地方药材标准的，应提供药材标准的复印件（3）处方药材无法定标准，建议查清基源，并在基源及药用部位明确的基础上，自拟药材标准。评价要点－处方原料评价要点－处方原料《药材标准品种大全》

国标、部标及全国各省、市、自治区药材标准汇集了2000年前，动植物、矿物药材共5800多条。案例：镇痫片收载于部标第四册，处方中含“广郁金”，将符合药典要求的“郁金”代替“广郁金”用。

（4）关注毒性药材的使用计算处方中毒性药材的日服剂量。检索已上市品种的不良反应报道；建立毒性成分的含测或检查方法，与已上市同品种对比，制订合理的限度范围；完善说明书。所含毒性药材超过法定药材标准中的限量规定时，存在安全性担忧。毒性药材的相关法规文件毒性物种的分类国家药典标准对药材的毒性的表述一般分为大毒、有毒、小毒三级。综合国内外的相关法规和各级药材标准，毒性中药材一般分多为大毒（剧毒）、有毒、小毒（微毒）三级。国务院列入毒剧药管理的中药材

砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄含马兜铃酸的药材取消关木通、青木香、广防己的药用标准，分别采用木通、土木香、防己代替。暂停含马兜铃、寻骨风、天仙藤、和朱砂莲中成药的已有国家标准品种的注册申请。（5）避免使用濒危野生动植物的药材《濒危动植物种国际贸易公约》（CITES，1973）《野生药材资源保护管理条例》(1987)《中华人民共和国野生动物保护法》（1988）《中华人民共和国环境保护法》（1989）《中华人民共和国陆生野生动物保护实施条例》（1992）《中华人民共和国水生野生动物保护实施条例》（1993）《中华人民共和国野生植物保护条例》（1996）评价要点－处方原料

2003年2月起，麝调整为国家一级保护野生动物。天然麝香，仅可用于被特殊批准的品种。其他品种用人工麝香代替。可以应用天然麝香的为以下5家企业，4个品种：评价要点－处方原料企业名称标记品种北京同仁堂集团公司安官牛黄丸上海雷允上药业有限公司六神丸苏州雷允上药业有限公司六神丸厦门中药厂有限公司八宝丹漳州片仔癀药业股份有限公司片仔癀卫药发（1993）第59号，取消了犀牛角、虎骨的药用标准。二十五味珍珠丸质量标准现收载于《中国药典》2000年版一部，其处方见《中国药典》1995年版一部，其中含国家禁用的犀角，现将其中“广角30g”改为“水牛角浓缩粉60g”。评价要点－处方原料控制濒危药材使用的意义保护环境，保护资源，构建和谐和社会的需要中药产业的可持续发展的需要中药产业是资源依赖性产业1.对含有天然麝香、熊胆、豹骨（虎骨）、象牙等濒危野生药材的品种，目前不批准中药的改剂型及仿制。2.对含有熊胆粉、羚羊角、穿山甲、金钱白花蛇、蕲蛇、乌梢蛇等药材的品种，目前不批准中药的改剂型（原药品生产企业的改剂型除外）及仿制。已经完成临床试验的注册申请，可根据其临床应用价值，酌情使用。关于工艺制法中主要工艺参数的确定原则制法中主要工艺参数的确定原则是保证药品的安全性、有效性及质量均一性，体现制法的科学性、合理性及可行性。主要工艺参数是指前处理、提取、纯化及成型工艺等步骤中的关键参数。1前处理工艺参数粉碎工艺：制法中如有药材是粉碎后直接入药的，应明确粉碎部分药材的用量。2提取工艺参数2.1煎煮或回流提取工艺中提取溶媒（包括溶媒浓度）、提取次数、提取时间均应明确。2.2渗漉提取中应明确渗漉溶媒（包括溶媒浓度）、溶媒用量或渗漉液收集量。渗漉终点明确的视为收集量明确。2.3浸泡工艺中浸泡溶媒（包括溶媒浓度）、浸泡时间均应明确。2.4蒸馏提取中标明“提取挥发油”，未明确采用何种方法，则视为采用常规的水蒸汽蒸馏方法，属工艺参数明确。2.5水解工艺中溶媒种类、酸碱种类、用量（pH值）、水解时间、水解温度均应明确。3纯化工艺参数3.1醇沉工艺中醇沉后的含醇量应明确。3.2水沉工艺中水沉的加水量应明确3.3柱分离工艺中分离介质种类、用量、径高比，洗脱溶媒种类、用量、流速、上样量等均应明确。3.4萃取纯化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次数均应明确3.5酸碱处理中加入的酸碱种类、用量（pH值）均应明确4成型工艺参数一些特殊制剂（泡腾制剂、滴丸、分散片、软胶囊等）主要辅料的种类应明确。泡腾制剂中加入不同的酸、碱种类对药物所含成分可能产生的影响。滴丸、分散片制剂中主要辅料采用的是亲水性的高分子材料，若药用物质为脂溶性成份，则会影响到药物在体内的吸收和利用。软胶囊制剂中主要辅料为油性基质，若药用物质为水溶性成份，则会影响到药物在体内的吸收和利用。工艺验证1、工艺验证的目的：证明各个单元步骤、工艺条件及操作是否适合常规生产，并证明在使用规定的原料/药材和设备条件下，能始终生产出符合预定及质量标准要求的产品。实现工艺的可靠性和重现性，保证生产现场检查及批准注册。2、工艺验证的方法工艺验证强调工艺的可重复性，产品质量稳定均一。工艺验证以关键工艺变量的控制为手段。工艺验证方法应连续测试3次或以上，关键是工艺参数控制在正常范围内。3、工艺验证资料要求工艺验证研究资料作为工艺研究资料的一部分。申报临床可不要求提供。申报生产时提供工艺验证研究资料。提供现场检查的详细工艺。药学研究资料存在不足处

真实性问题。原辅料来源不明确、药材产地、炮制方法等不明确。工艺不合理，所选工艺未考虑资源及对环境的影响。大生产无法实施。中试研究不充分。工艺验证不充分。剂型选择不合理。申报新药生产时，重复提供临床时的药学（工艺、质量标准）研究资料。质量标准

改变了过去常将质量标准中未完成的内容放在试行标准研究的模式。批准上市后的新药的质量标准为注册标准，不再是试行标准。资料对质量控制研究和质量标准的提出应基本完善的水平。意味着质量标准需要完善的内容较多的情况下不予批准上市。关于质量标准（一）含量测定（二）检查（三）鉴别（四）其他（一）含量测定

与药品的安全性、有效性密切相关的成分君臣药、贵重药、毒性药与有效成分结构、性质相似的指标成分与有效成分相同的大类成分含量过低时增加含测指标中西复方制剂需测定每味化学药的含量分几条路线对药材分别提取的需增加含测指标建议建立多个含测指标评价要点－含测含测指标

含测方法应结合测定成分的性质选择含测方法。建议加强含测方法学研究，对于新建立的方法应按照新药的要求，进行考察，因辅料等的不同，可能对质控方法产生一定影响，故至少应进行加样回收试验、辅料干扰试验。关注含测方法的方法学研究。提高专属性，排除杂质的干扰。

评价要点－含测含测限度

依据：药材的含量、中试转移率等。建议根据多批药材生产的多批产品的含测数据确定含测限度，至少3批。药理活性较强的成分，及既有效又有毒的成分，建议在质量标准中规定合理的含量范围。评价要点－含测19批牛黄解毒片中黄芩苷的含量测定数据

黄芩苷含量mg/片批次（二）检查项与安全性相关的检查项。有害元素、残留溶剂、毒性成分、热源、无菌、微生物限度等。与产品均一性有关的检查。崩解时限、溶出度、分子量分布、融变时限、粒度等。与稳定性有关的检查。水分、pH值、皂化值与剂型有关的检查。按制剂通则中的相应要求检查。针对不同制剂的特点进行检查。如巴布膏剂的粘着力、赋形性、含膏量；分散片的分散均匀性等。其他。其他生物碱（环维黄杨星D）、制酸力检查1、毒性药材，处方中含剧毒药、有毒药时，质量标准中应建立有关毒性成分的限量检查方法。含川乌、草乌的品种，建议建立乌头碱、酯型生物碱的质控方法，参照药典中“附子”、“制川乌”的限度要求，制订限度要求。如风湿定胶囊。部标12册，处方含毒性药材八角枫。马兜铃酸是马兜铃属植物中所含的共同成分，具有明确的肾毒性。进一步的基础研究仍在进行中。处方中药材可能含马兜铃酸的，需要进行马兜铃酸检查（建议用HPLC法）。提供最低检出限等研究资料，并注意样品的进样量。未检出马兜铃酸的，应将该检查方法列入质量标准，并规定“不得检出”；若检出马兜铃酸，其药用的安全性存在隐患。评价要点－检查马兜铃酸的检查2.4ppm10ppm评价要点－检查2、重金属、砷盐检查2005版药典中“铅、镉、砷、汞、铜测定法”的测定方法：原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法注意样品处理方法。2005版药典中新增“铅、镉、砷、汞、铜测定法”，其中