分散片制备工艺和技术特点

2004年1月至今分散片受理情况分析自2004年1月至今，fsda共受理115个单位有关分散片的申请，其中化药101个（次），中药14个（次）。新药99个次，仿药16个次，所有受理的中药品种，都是新药，其中阿齐霉素分散片申报的厂家最多，为11家。中药申报厂家最多的品种是银杏叶分散片，共6家申报。含糖量相当高的中药分散片的处方，崩解效果很好.以供楼主参考：药物浸膏粉:350mg,十二烷基硫酸钠:1.62mgMCC:100mg预胶化淀粉:25mgPVPP:40mg（外加）MCC（802）:70mg（外加）硬脂酸镁:适量外加以上共压制成200片.另外，同样的辅料种类和比例,国外进口辅料和国内辅料对崩解效果的影响很大.分散片制备技术和工艺特点1分散片的处方研究要求分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。1.1崩解剂崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g，最常用的有羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯毗咯烷酮(PVPP)等。1.1.1用量应首先考虑崩解剂的种类对片剂崩解行为的影响，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如MS-Na作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200〜300倍。当控制其用量在7%以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解而高于8%的用量会使CMS-Na在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减缓片剂的崩解。贾燕等探讨了CMS-Na用量对法莫替丁分散片崩解的影响，试验表明，CMS-Na用量为1%〜2%时对片剂崩解的影响不明显；3%〜7%时可明显加快崩解，8%〜10%反而延迟了崩解。如果某些分散片处方中CMS-Na用量偏大，可能影响片剂崩解，则可考虑与其它崩解剂以合适的比例配成混合崩解剂，既可达到要求的用量，又能发挥CMS-Na的快速崩解性能。1.1.2联合应用或替换当崩解剂用量较大或成本较高时，可考虑几种崩解剂联合应用。如将PVPP和cCMC-Na按一定比例合用替代单用PVPP，可同样达到良好的速崩效果。另外还可改用Vivastar(德国JRS公司)替换PVPP，其崩解效果优于CMS-Na、L-HPC而价格仅为PVPP的1/4。1.1.3优化方法的选择由于药物的理化性质不同，崩解剂与之混合形成的颗粒质量、片子外观、吸潮等物理性质也有很大的差别，为达到最佳处方组合，常以分散片的崩解时间、混悬性或均匀性、溶出等为考察指标采用正交、均匀等设计方法筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。若初选崩解剂的用量范围或几种崩解剂的比例范围较小时可选用实验次数较少的正交设计；若用量、比例不很明确时，可选用均匀设计；若因素间的关联性较大时，宜选用模式识别法等优化。吕竹芬等以崩解时间、分散均匀性为指标以实验初选出溶胀性辅料和崩解剂的种类，并在此基础上，2以崩解时间为指标确定了尼美舒利分散片的最佳处方。肖学成等采用正交试验筛选出布洛芬分散片的处方和工艺，以优化工艺制得的片剂崩解时间为45.1s，分散于水中后能通过710mm筛孔。杜青等采用正交试验筛选出吲噪美辛肠溶分散片的处方和工艺，其崩解时间为(33土3)s，在人工肠液中的溶出速度明显快于市售肠溶片及胶囊。1.2粘合剂某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，可采用CMC、聚乙烯毗咯烷酮(PVP)和HPMC等亲水性聚合物的稀醇或水溶液为粘合剂，其中以PVP最为常用，很少采用淀粉浆。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。贾燕等采用5%PVP的不同浓度乙醇溶液为粘合剂制备法莫替丁分散片，随乙醇浓度降低，崩解时间从6.2min(无水乙醇)缩短到0.8min(水溶液)。10%PVP水溶液制得片剂的崩解时间为5.2min，随PVP比例的减少，崩解加快；1%〜3%浓度间差别不显著(0.8〜0.9min)。因此制备时也应考虑粘合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。1.3其它辅料目前应用较多的助流剂为微粉硅胶，它不仅可改善粉末、颗粒的流动性，且因其硅醇基的强极性和亲水性，有利于水分渗入片剂，能显著提高难溶性药物的溶出速率。另外，为进一步改善药物的溶出速率需辅以表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SLS)、磺基丁二酸二辛酯钠(DS)等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的砂砾感，常在填充剂中加入水溶性较好的甘露醇等改善口感。另外，合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如微晶纤维素(MCC)、处理琼脂等。同一填充剂也会因不同型号、厂家等对崩解造成一定的影响。方晓玲等选用MCC作填充剂比较了日本产PH101、102、301和国产PH102对崩解的影响。结果显示4种MCC对药物的溶出有显著差异，单用日本产PH301和PH101的处方中，药物溶出很快，在2min内溶出超过95%；而单用国产PH102和日本PH102的处方硬度较差，达不到预期硬度(6g)。2分散片的制备工艺研究2.1药物预处理很多药物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易让人接受，因此可先将药物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。一般需将药物先经微粉化处理，使其粒径在100mm以下。复方磺胺甲嗯唑分散片制备时先将药物粉碎成粒径11.6mm的细粉，所得片剂在水中1min内完全崩解，溶出时间不超过15min。有时微粉化处理也会带来一些问题，如随着细小的药粉粒子比表面积增大，粒子会重新集结在一起，影响药物的溶出。不溶于水的原药多以结晶态存在，片剂在水中崩解后药物不能很快地溶解成分子状态，影响溶出及吸收。若在压片前能将不溶或难溶性药物与亲水性辅料一起研磨，可使结晶态原药转变成无定形状态，又可防止粒子的聚集，增加粒子表面的润湿性，极大提高药物的溶出度。分散片不仅要求崩解快，溶出同样也要快。很多分散片虽然崩解很快，但溶出较慢，即使加入表面活性剂如SLS、DS、PEG6000等仍未能很好的改善溶出。在这种情况下，可以考虑先将原药预先做成固体分散体。卢丹等采用溶剂法将硝苯地平原药与PVPK30按1：1〜1:5的比例溶于95%乙醇，制备固体分散体，在不加高效崩解剂下与淀粉、MCC混合压片，20min的溶出即可达73.7%。2.2粉末直接压片当原药与辅料混匀后，若流动性和可压性较好，或在加入适量助流剂如微粉硅胶、滑石粉后也可获得良好的流动性，则应尽量采用粉末直接压片。因为本法工艺过程简单，所得分散片的崩解速度较快。2.3湿法制粒法一般要求采用湿法制粒所得的湿颗粒在1mm（18目）以下、干颗粒在0.6mm（30目）以下。如采用流化床一步制粒，可使颗粒的质量大大提高，压得的片子能更好地崩解、溶出。分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度等。有时为避免分散片吸潮，还要进行薄膜包衣处理，这就要求片剂具有适当硬度。因此要综合考虑压片压力和各辅料的配比，以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散片。阿基业考察了法莫替丁分散片的硬度对崩解及溶出的影响，实验表明，硬度在3.0〜7.5kg范围内，对崩解和溶出无明显影响；当硬度较大(9、10.5kg)时，则崩解减慢，溶出降低。3质量标准分散片除需符合普通片的质量标准外，可参考英国药典要求，在19〜21°C水中时应3min内完全崩解。同时应对崩解后的均匀性或混悬性进行检测：取分散片2片，置20C水100ml中，至完全崩解后倾倒于710mm孔径的筛网上，分散颗粒能完全通过筛网。4结语改善难溶性药物的生物利用度，以最小的剂量发挥最大药效，降低药物的毒副作用是研制分散片的目的。我国研究的分散片品种不多，进入市场的更少。分散片的研究还有待进一步深入。如采用新型崩解剂和稀释剂照速崩制剂的设计思想制备出吸收快、生物利用度高的中药(速释)制剂，这将对我国的中药研究和开发产生重大影响。分本文就分散片的处方和工艺特点作一简述。1分散片的处方研究由于要求分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。1.1崩解剂崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g［6］，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)［7］、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯毗咯烷酮(PVPP)等。1.1.1用量应首先考虑崩解剂的种类对片剂崩解行为的影响，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如MS-Na作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200〜300倍。当控制其用量在7%以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解而高于8%的用量会使CMS-Na在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减缓片剂的崩解。贾燕等［8］探讨了CMS-Na用量对法莫替丁分散片崩解的影响，试验表明，CMS-Na用量为1%〜2%时对片剂崩解的影响不明显；3%〜7%时可明显加快崩解，8%〜10%反而延迟了崩解。如果某些分散片处方中CMS-Na用量偏大，可能影响片剂崩解，则可考虑与其它崩解剂以合适的比例配成混合崩解剂，既可达到要求的用量，又能发挥CMS-Na的快速崩解性能。1.1.2联合应用或替换［9］当崩解剂用量较大或成本较高时，可考虑几种崩解剂联合应用。如将PVPP和cCMC-Na按一定比例合用替代单用PVPP，可同样达到良好的速崩效果。另外还可改用Vivastar?(德国JRS公司)替换PVPP，其崩解效果优于CMS-Na、L-HPC而价格仅为PVPP的1/4［10］。1.1.3优化方法的选择由于药物的理化性质不同，崩解剂与之混合形成的颗粒质量、片子外观、吸潮等物理性质也有很大的差别，为达到最佳处方组合，常以分散片的崩解时间、混悬性或均匀性、溶出等为考察指标采用正交、均匀等设计方法［11,12］筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。若初选崩解剂的用量范围或几种崩解剂的比例范围较小时可选用实验次数较少的正交设计；若用量、比例不很明确时，可选用均匀设计；若因素间的关联性较大时，宜选用模式识别法等优化［13］。吕竹芬等［14］以崩解时间、分散均匀性为指标以实验初选出溶胀性辅料和崩解剂的种类，并在此基础上，以崩解时间为指标确定了尼美舒利分散片的最佳处方。肖学成等［15］采用正交试验筛选出布洛芬分散片的处方和工艺，以优化工艺制得的片剂崩解时间为45.1s，分散于水中后能通过710mm筛孔。杜青等［16］采用正交试验筛选出吲噪美辛肠溶分散片的处方和工艺，其崩解时间为(33±3)s，在人工肠液中的溶出速度明显快于市售肠溶片及胶囊。1.2粘合剂某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，可采用CMC、聚乙烯毗咯烷酮(PVP)和HPMC等亲水性聚合物的稀醇或水溶液为粘合剂，其中以PVP最为常用，很少采用淀粉浆。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。贾燕等［8］采用5%PVP的不同浓度乙醇溶液为粘合剂制备法莫替丁分散片，随乙醇浓度降低，崩解时间从6.2min(无水乙醇)缩短到0.8min(水溶液)。10%PVP水溶液制得片剂的崩解时间为5.2min，随PVP比例的减少，崩解加快；1%〜3%浓度间差别不显著(0.8〜0.9min)。因此制备时也应考虑粘合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。1.3其它辅料目前应用较多的助流剂为微粉硅胶，它不仅可改善粉末、颗粒的流动性，且因其硅醇基的强极性和亲水性，有利于水分渗入片剂，能显著提高难溶性药物的溶出速率。另外，为进一步改善药物的溶出速率需辅以表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SLS)、磺基丁二酸二辛酯钠(DS)等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的砂砾感，常在填充剂中加入水溶性较好的甘露醇等改善口感。另外，合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如微晶纤维素(MCC)、处理琼脂等。同一填充剂也会因不同型号、厂家等对崩解造成一定的影响。方晓玲等［17］选用MCC作填充剂比较了日本产PH101、102、301和国产PH102对崩解的影响。结果显示4种MCC对药物的溶出有显著差异，单用日本产PH301和PH101的处方中，药物溶出很快，在2min内溶出超过95%；而单用国产PH102和日本PH102的处方硬度较差，达不到预期硬度（6g）。2分散片的制备工艺研究2.1药物预处理很多药物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易让人接受，因此可先将药物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。一般需将药物先经微粉化处理，使其粒径在100mm以下。复方磺胺甲嗯唑分散片制备时先将药物粉碎成粒径11.6mm的细粉，所得片剂在水中1min内完全崩解，溶出时间不超过15min［18］。有时微粉化处理也会带来一些问题，如随着细小的药粉粒子比表面积增大，粒子会重新集结在一起，影响药物的溶出。不溶于水的原药多以结晶态存在，片剂在水中崩解后药物不能很快地溶解成分子状态，影响溶出及吸收。若在压片前能将不溶或难溶性药物与亲水性辅料一起研磨，可使结晶态原药转变成无定形状态，又可防止粒子的聚集，增加粒子表面的润湿性，极大提高药物的溶出度［19］。分散片不仅要求崩解快，溶出同样也要快。很多分散片虽然崩解很快，但溶出较慢，即使加入表面活性剂如SLS、DS、PEG6000等仍未能很好的改善溶出。在这种情况下，可以考虑先将原药预先做成固体分散体。卢丹等［20］采用溶剂法将硝苯地平原药与PVPK30按1：1〜1：5的比例溶于95%乙醇，制备固体分散体，在不加高效崩解剂下与淀粉、MCC混合压片，20min的溶出即可达73.7%。2.2粉末直接压片当原药与辅料混匀后，若流动性和可压性较好，或在加入适量助流剂如微粉硅胶、滑石粉后也可获得良好的流动性，则应尽量采用粉末直接压片。因为本法工艺过程简单，所得分散片的崩解速度较快。2.3湿法制粒法一般要求采用湿法制粒所得的湿颗粒在1mm（18目）以下、干颗粒在0.6mm（30目）以下。如采用流化床一步制粒，可使颗粒的质量大大提高，压得的片子能更好地崩解、溶出。2.4硬度分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度等。有时为避免分散片吸潮，还要进行薄膜包衣处理，这就要求片剂具有适当硬度。因此要综合考虑压片压力和各辅料的配比，以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散片。阿基业［21］考察了法莫替丁分散片的硬度对崩解及溶出的影响，实验表明，硬度在3.0〜7.5kg范围内，对崩解和溶出无明显影响；当硬度较大（9、10.5kg）时，则崩解减慢，溶出降低。3质量标准分散片除需符合普通片的质量标准外，可参考英国药典要求，在19〜21°C水中时应3min内完全崩解。同时应对崩解后的均匀性或混悬性进行检测：取分散片2片，置20C水100ml中，至完全崩解后倾倒于710mm孔径的筛网上，分散颗粒能完全通过筛网。4结语改善难溶性药物的生物利用度，以最小的剂量发挥最大药