固体脂质纳米粒的研究进展

固体脂质纳米粒的研究进展报告框架1.固体脂质纳米粒含义2.固体脂质纳米粒的制备方法3.固体脂质纳米粒的给药途径4.固体脂质纳米粒的应用5.固体脂质纳米粒存在的问题及解决方案注射用固体脂质纳米粒冻干剂

固体脂质纳米粒含义

固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10～1000nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。

SLN常温下为固态，具有以下优点：

1.控制药物释放及靶向2.增加药物稳定性3.可包载亲水亲脂性药物

4.载体毒性小5.某些方法（高压乳匀法）可避免有机溶剂的使用6.生产可放大，可用于工业生产

固体脂质纳米粒的制备方法

1.高压乳匀法

高压乳匀法又称高压均质法,它分为两种方法:热乳匀法和冷乳匀法。

热乳匀法

将脂质材料加热至高于脂质熔点10～15℃融化,加入药物,熔融液分散于相同温度的含有表面活性剂的水相中形成初乳,然后通过高压匀质机循环乳化即得。

冷乳匀法

将药物溶解于熔融脂质材料中，固化后在液氮或干冰冷却下用球磨机粉碎成粒径为50～100μm的粉末，分散于含表面活性剂的水相中，在低于脂质材料熔点的温度下进行高压乳匀即可得到。

2.微乳法

微乳法又称乳化-分散法,制备SLN通常先将脂质材料加热熔化,加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳,然后在搅拌条件下将微乳分散于2～3℃的冷水中,即可得到SLN分散体系。3.溶剂乳化—低温固化法

将药物与脂质溶于有机溶剂中构成油相，将表面活性剂溶于水中构成水相，加热至相同温度后，在机械搅拌下将油相倒入水相中，继续搅拌将有机溶剂挥发，所得混合物快速分散于另外的低温水相中，搅拌即得SLN。4.薄膜-超声分散法

将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中,减压旋转蒸发除去有机溶剂,形成一层脂质薄膜,加入含有乳化剂的水溶液后,用带有探头的超声仪进行超声分散,即可得到小而均匀的SLN。5.溶剂扩散法

将脂质在一定温度下溶于有机溶剂,然后倒入酸性水相中调节zeta电位,得到凝聚的SLN,离心分离即可得到。

固体脂质纳米粒的给药途径1.注射给药

SLN主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静注给药，达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位的停留时间等目的。2.口服给药

可用喷雾干燥或冷冻干燥法把药物SLN制成粉末，然后再通过一系列工序制成传统剂型，如片剂、胶囊和粉剂等。SLN若采用口服途径给药，利用纳米颗粒的粘着性来提高药物的生物利用度，减少不规则吸收，SLN的出现使得这一问题有望得到解决。3.经皮给药

主要优点在于可避免化学性质不稳定药物的降解。由于SLN可在皮肤表面形成一层膜，水分挥发导致SLN分散体发生形变，药物被挤出，从而提高药物经皮吸收量。4.眼部给药SLN具有良好的黏附性，可延长药物在眼部的滞留时间，促进药物吸收，提高疗效，减小刺激性。5.肺部给药目前，有关SLN肺部给药的研究进行的较少。SLN在肺部有良好的耐受性，可控制药物的释放，并靶向于肺部巨噬细胞，治疗肺部巨噬细胞系统感染，尤其像真菌等感染，使用传统治疗药物载体难以到达感染菌体。固体脂质纳米粒的应用毕茹

胰岛素固体脂质纳米粒粉雾剂的制备

采用复乳法制备胰岛素固体脂质纳米粒肺吸入粉雾剂，使得肺吸入胰岛素粉雾剂ExuberaTM的上市更成为糖尿病治疗史上的重大突破。同时固体脂质纳米粒(SLN)作为新型的亚微粒给药系统，可延长药物在局部的滞留时间、控制药物的释放、提高生物利用度，具有耐受性好、安全性高等特点。夏爱晓长春新碱固体脂质纳米粒的制备工艺优化

用于治疗急性淋巴细胞性白血病，

疗效较好，但神经毒性大，且对光不稳定，临床使用不便。采用复乳-溶剂扩散法制备长春新碱固体脂质纳米粒，将药物包裹于类脂核中而使药物稳定性增加，并可改变被包封药物的体内分布，使药物主要在骨髓、脾、肺和肝等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，具有缓控释、靶向、低毒等优点。辉瑞公司吸入性胰岛素Exubera重要历史事件回顾曾经的“希望之星”、如今的“不能承受之轻”，上市短短一年的时间，辉瑞重金打造的吸入式胰岛素（Exubera）即从巅峰跌落谷底，成为迄今为止世界制药史上最惨重的失败案例。超前的研发？盲目的乐观？还是遭人诟病的外观设计？原因会有很多，但是对于中国制药企业和制药人来说，最重要的是能否从中汲取经验教训，避免在追赶世界先进制药公司的过程中重蹈覆辙。陈燕军黄芩苷柔性纳米脂质体的制备

黄碧瑜鬼臼毒素固体脂质纳米粒经皮渗透和皮肤贮留研究

王馨醋酸泼尼松龙固体脂质纳米粒的试制耿叶慧吡喹酮固体脂质纳米粒的制备及其理化性质研究AndSoOn！！！杜丽娜微乳法制备阿昔洛韦固体脂质纳米粒张洪联苯双酯固体脂质纳米粒的制备

固体脂质纳米粒存在的问题

1.载药量低

评价药物载体系统是否适用的重要指标是载药能力，SLN载药量一般只有1%-5%。虽然也有提高SLN载药量的报道，如利多卡因和依托咪酯载药量为10%-20%，辅酶Q10为20%，泛癸利酮可达50%，但过高的载药量又可能导致SLN凝胶化。载药量问题限制了SLN的广泛应用。

2.物理稳定性

尽管SLN与脂肪乳在组成与制备方面极其相似，但SLN不可简单视作“乳滴固化”的胶态脂质分散体系，SLN分散液实质上是一个多相体系，包括胶束、脂质体、过冷熔融液和药物晶体等其他胶体微粒。存放过程中稳定性差，可能发生粒径增长或药物降解等现象。2.1过冷态

指当温度降至脂质熔点以下时脂质仍不结晶的现象,在SLN体系中较为常见。“过冷态”形成与结晶过程的粒径依赖性有关，粒径越小,脂质越不易结晶,越易形成“过冷态”。2.2凝胶化现象

指由低黏度的SLN分散体转变成黏度较大的凝胶的过程。通常此过程是不可逆的。大多数情况下,SLN分散体与其他表面(如注射器针头)的紧密接触或受到剪切力作用等都可以触发凝胶化过程。2.3药物析出

药物析出与诸多因素有关,如药物在脂质中的溶解度、药物与脂质的混溶性等,最主要的原因是脂质的多晶型转变。SLN在贮存过程中,发生由不稳定型(α)及亚稳定型(β’)向稳定型(β)的转变,使晶格变得更加有序,容纳药物分子能力降低,将药物分子排挤出来。3.突释效应

以丁卡因、依托咪酯和泼尼松为模型药物进行的体外药物释放研究显示，以丁卡因、依托咪酯为模型药物制得的SLN，药物在数分钟内即完全释放，且与所选用的类脂种类无关；而以泼尼松为模型药物时，药物先是突释，继而缓慢释放。对所存在问题的解决

针对药物析出的问题，目前已尝试从下述途径来解决：1使用混合脂质作骨架

混合脂质材料的结晶度低于纯脂质,因此可望包裹更多的药物分子。2使用混合乳化剂Jenning等发现，在制备维生素A2二十二烷酸甘油酯SLN时，只加入一种乳化剂，则亚稳态晶型β'可快速转变为β，导致药物析出，若使用混合乳化剂，则能有效稳定于亚稳态晶型。3其它方法除以上方法外，降低粒径、提高表面活性剂用量、降低脂质用量也可延缓脂质的重结晶。

除物理稳定性尚未完全解决外,对脂溶性差的药物包封率低也是制约SLN应用的瓶颈。包封率受多种因素的影响，如：药物在熔融脂质中溶解度、药物与载体在熔融时的相容性、SLN的物理-化学结构、脂质多晶型、匀质温度、水相乳化剂浓度等。除对药物进行衍生化修饰以提高脂溶性外,还有以下尝试手段。1加入离子对试剂

Cavalli等在制备蒽环类药物的固体脂质纳米粒时,加入离子对试剂(癸酸磷酸钠或十六酸磷酸钠),结果阿霉素和去甲氧柔红霉素在硬脂酸-水中的分配系数各提高1000和300倍,以硬脂酸为载体的SLN的含量分别达到7.0%和8.4%。2

对药物进行PEG衍生化

为提高载药量,Perkins等用乙醇注入旋涡振荡法制备了经不同长度烷基链(C16～C8)修饰的紫杉醇衍生物纳米粒,药物与脂质(DSPE-PEG2000)的摩尔比可达到98∶2。如果药物未经修饰,则出现大量的结晶和聚集物。3

倍他环糊精包合物

氢化可的松、氢化可的松-倍他环糊精、氢化可的松-HP-倍