博利康尼在成人慢性呼吸疾病中的应用

博利康尼在成人慢性呼吸疾病中的应用仅供医疗专业人士参考Atlas:437944,022有效期：2017/6/30博利康尼硫酸特布他林雾化液在中国获批的适应症为缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）主要内容慢性呼吸疾病的常见症状及其危害支气管痉挛是导致症状的原因之一博利康尼是缓解支气管痉挛的优选药物恶性肿瘤（含肺癌）糖尿病与

代谢性疾病慢性呼吸疾病（未含肺癌）46%22%10%4%18%心脑血管疾病四大慢病导致死亡占全球慢病总死亡人数比例1.http:///gho/ncd/mortality_morbidity/en/2016.52012年全球慢性疾病导致总死亡人数达3800万1心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸疾病、糖尿病与代谢性疾病被世界卫生组织列为全球“四大慢病”1慢性呼吸疾病是

全球“四大慢病”之一慢阻肺哮喘肺纤维化肺心病…慢性呼吸疾病特征1.何权瀛.改变因症就诊的医疗模式搞好慢性呼吸疾病的防控.医学与哲学.2011;32(1):1-3慢性呼吸疾病：是指长期、持续或反复发作达3年以上的呼吸系统疾病包括：慢阻肺（后期为肺心病）、支气管哮喘、支气管扩张、弥漫性肺间质纤维化、肺结核、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，其中以慢阻肺、支气管哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征为常见。China1.0MMale:11.2%Female:12.3%USMale:7.3%Female:7.1%1.http:///cod/2016.55中国：一成以上死亡原因归因于慢性呼吸疾病1此“CRD“尚未计入肺心病与肺癌!7.3%AH,20019.4-12.0%GD,2005-0812.1%SH,20055.1%HN,200912.8%CQ,20099.9%HB,20076.7%YN,20095.9%JS,20056.9%SD,20065.9%LN,20079.6%TJ,20079.1%BJ,20051.CHEST2011;139(4):920–9292.http://2016.51990-2004:9.0%forWesternPacific1(population-basedprevalenceestimatesmeta-analysis)

China:2003:6.7%(WorldHealthOrganizationmodel-estimated)2002-2004:8.2%(population-based,cross-sectionalsurvey).2012:9.9%(Nationalhealthandfamilyplanningcommissiondata2)TheprevalenceofCOPDvariedwidelyacrossthecountryWHOregions

(1990-2004)1Pooledprevalence%(95%CI)Americas4.6(2.8-7.6)Europe7.4(5.9-9.3)South-EastAsia11.4(4.4-26.4)WesternPacific9.0(3.0-24.1)6中国慢阻肺患病率：持续走高7中国哮喘患病率：持续走高1.中华内科杂志，2014，53(8):601-606.2.PLoSOne.2013;8(9):e741762010-2011:PrevalenceofasthmainChina:1.24%(Dataformasurveyof8provinces/cities1)2013TheprevalenceofasthmainChineseadults≥50yearsofage(datafromSAGE-Chinastudy2)Self-reportasthma2%Symptom-basedasthma3.9%1.Respiratory2013;18(6):957-967UncotrolledPartlycontrolled

Wellcontrolled8中国哮喘控制情况堪忧Asthmacontrolinthepast4weeks1（GINA）9中国哮喘患者自我报告的

急性发作率较高（2013年）1.Respiratory2013;18(6):957-967Self-reportasthmaexacerbationrateinthepast12months1空气污染吸烟老龄化新病原与耐药病原诱发慢性呼吸疾病症状的因素1作用于导致气道慢性炎症症状发作（常见咳痰喘等）1.病理学（第7版）慢性呼吸疾病通常可产生一系列的症状，危害机体健康11.病理学（第7版）主要内容慢性呼吸疾病的常见症状及其危害支气管痉挛是导致症状的原因之一博利康尼是缓解支气管痉挛的优选药物支气管痉挛危害严重1.SharifiM，etal.Vaccine.2013Dec30;31Suppl10:K12-20.2.陈蕙中国医药指南20097(1)：47-49支气管痉挛的概念1支气管痉挛是支气管平滑肌在刺激物（如过敏原或刺激物）的作用下产生收缩异常，导致气道的狭窄和梗阻支气管痉挛的危害2呼吸困难心率过快、心律失常CO2蓄积和缺氧严重者导致死亡支气管痉挛的发病机制哮喘其他慢性呼吸疾病慢阻肺诱发因素：刺激、过敏、手术等1,2气道炎症气道重构2,3气道高反应性2,3支气管痉挛2,31.廖永锋，等。医学信息。2011；24（5）：3212-3213.2.吴孟烽，等。国际呼吸杂志。2012；32（20）：1532-5.3.BarnesPJ.Newdrugsforasthma.NatRevDrugDiscov,

2004,3(10):831-44.气流受限一系列症状：喘息，咳嗽，胸闷，呼吸困难支气管痉挛的主要临床表现1.SharifiM，etal.Vaccine.2013Dec30;31Suppl10:K12-20.2.K.V.Woolnough,etal.

CanFamPhysidan1985;31:499-502.3.陈文彬,等.诊断学(第8版).人民卫生出版社.2013：138-141.4.http:///d/bronchospasm.php支气管痉挛的主要症状1喘息：支气管痉挛的典型症状咳嗽：发作性，夜间，可由有害气体或运动诱发2胸闷:可迅速出现呼吸困难3支气管痉挛的主要体征3：干啰音(哮鸣音)：支气管痉挛的典型体征呼吸次数增加，每分通气量增加，呼气相延长4支气管痉挛急性发作常伴有通气过度4支气管痉挛是导致喘息及呼吸困难的重要原因之一气道壁重塑纤维化急性支气管痉挛直接和间接的气道高反应性1.GINA2016继发于炎症的气道壁水肿慢性粘液栓形成（粘液分泌增加和炎症渗出）支气管痉挛和喘息、呼吸困难

密切相关1.EnarsonDAetal.AmRevRespirDis.1987Sep;136(3):613-7.激发出支气管痉挛的百分比（%）一项临床研究，纳入1392例来自不同职业的参与者（其中760例无呼吸道症状），根据乙酰甲胆碱激发试验所需浓度的不同分组，了解气道高反应性和呼吸道症状的相关性1。PC20:诱发支气管痉挛的药物浓度（theprovocationconcentrationcausinga20%fallinFEV1）呼吸道症状和所需乙酰甲胆碱浓度具有相关性和无症状组相比，P<0.001和无症状组相比，P<0.001和无症状组相比，P<0.001激发试验所需药物（乙酰甲胆碱）浓度低，说明气道存在高反应性，低浓度即可激发支气管痉挛。本研究显示，不同激发药物浓度的各组中，激发试验出现支气管痉挛的比例在喘息合并呼吸困难较仅有喘息或呼吸困难的比例数值高。激发试验药物（乙酰甲胆碱）浓度传出神经气道上皮下神经节（结状神经节）喉、食管传入神经

刺激物（如烟草产生的烟尘）咳嗽中枢18支气管痉挛导致咳嗽的原因之一呼吸肌群A

-纤维和C-纤维传入刺激1.邓韦吾.咳嗽的发生机制与临床.内科理论与实践.2006;1(1):50-531传入刺激到传入中枢2C-纤维通过轴突反射在呼吸道局部释放活性物质，导致支气管痉挛等病理。3传出神经传出冲动，作用于相应肌群及声门，产生咳嗽。4支气管痉挛和炎症进一步刺激局部机械受体，使咳嗽反射加剧和持续轴突反射导致支气管痉挛124声门331234局部痉挛和炎症刺激局部机械受体，加剧咳嗽反射围手术期支气管痉挛1围手术期支气管痉挛的症状与诊断2支气管痉挛是围手术期

常见并发症之一1.胸外科围手术期肺部并发症防治专家共识(2009)2.白延仓，等。青海医药杂志。2004；34:60-1支气管痉挛呼吸道疾病如慢阻肺，哮喘等3麻醉药物及操作刺激3手术刺激肺旁感受器31吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用专家共识2011.2叶铁虎.等.支气管痉挛和麻醉.国外医学麻醉学与复苏分册1993;14(3):166-168.3王德勇.围手术麻醉期支气管痉挛的防治.临床麻醉学杂志.2007;23(12):1035-1036发生率：0.6%-0.8%致死率：70%1高危因素，如术前基础疾病慢阻肺、哮喘等，术前已有气道炎症、导致上皮受损，皮下感受器容易被激发，此外，气道平滑肌肥厚、气道口径变窄等因素在围手术期容易发生支气管痉挛2。围手术期支气管痉挛发生机制围手术期支气管痉挛的发生率高支气管痉挛发生率（%）1.梁建文.等.围手术麻醉期支气管痉挛的预防.首都医药.2012;03:32.主要内容慢性呼吸疾病的常见症状及其危害支气管痉挛是导致症状的原因之一博利康尼是缓解支气管痉挛的优选药物若一时难以与对于左心衰竭引起的呼吸困难相鉴别，可雾化吸入β2受体激动剂或静脉注射氨茶碱缓解症状后进一步检查。忌用肾上腺素或吗啡21.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2013,36(5):331-6.2.陈灏珠，等.内科学（第8版）.人民卫生出版社.2013:30-32支气管痉挛的鉴别诊断哮喘、慢阻肺的急性支气管痉挛与其它疾病的鉴别诊断1权威指南均建议快速缓解支气管痉挛使用支气管舒张剂国内相关指南1-5国外相关指南6-81.中国支气管哮喘防治指南(基层版)。中华结核和呼吸杂志。2013;36(5):332.2.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)。中华结核和呼吸杂志.

2013；36(4)：255-264.

3.成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(2):105-110.

4.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2014,34(1):1-11.5.陈锐.中国社区医师.2012;10:15.

6.GINA.2016.7.GOLD.2016.8.BramanSS.Chest.

2006Jan;129(1Suppl):104S-115S.SABA1（GINA推荐哮喘急性期应按需使用SABA）SAMA2茶碱3分布具有选择性，主要分布在小气道非选择性，主要分布在大气道非选择性抑制磷酸二酯酶活性，主要靶点在气道为PDE3、PDE4和PDE5，此外，还有全身分布的腺苷受体药物与靶点结合后效应直接激动气道平滑肌细胞β2受体使之松弛；激动肥大细胞上的β2靶点，抑制其释放过敏介质；激动气道壁内副交感神经节的β2受体，取消节后纤维对气道平滑肌的兴奋作用。与M1：抑制胆碱能神经递质通过与M2：阻断其自身负反馈作用促使乙酚胆碱释放增多加重气道痉挛与M3：引起气道舒张，调节粘蛋白分泌，释放NO拮抗腺苷受体；抑制细胞内钙的释放；抑制前列腺素和肥大细胞释放介质；以及增强β2受体激动剂的活性代表药物特布他林沙丁胺醇异丙托溴铵氨茶碱多索茶碱常用支气管舒张剂的特点1陈苹β2受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223.2毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229.3翁端丽等.茶碱类药物在哮喘治疗中的应用.上海医药.35(5):16-19这些支扩剂该如何选择？SABA？SAMA？茶碱？哮喘急性发作（GINA1）吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以有效地快速改善哮喘的症状（证据水平A）SAMA仅作为重度急性发作的联合用药，或SABA疗效不佳时的备选药物由于疗效和安全性都比较差，茶碱已不再被推荐慢阻肺急性加重（GOLD2）AECOPD时单用SABA或连用SAMA是临床上AECOPD常用的治疗方案。首选短效支扩剂为SABA，若效果不显著，建议加用SAMA茶碱作为二线药物适用用于对短效支扩剂疗效不佳的患者。茶碱类药物扩张支气管作用不如SABA慢支急性加重（ACCP指南3）可选用SABA或抗胆碱能支扩剂；如果在其最大剂量时仍未迅速缓解症状，可添加其它药物不推荐茶碱治疗急性期应短期（10-15天）给予全身糖皮质激素成人支气管哮喘防治指南（2016年9月发表）轻中度哮喘发作：SABA是缓解哮喘症状最有效的药物中重度急性发作：首选吸入SABA治疗，SAMA仅用于急性重症哮喘或经SABA治疗效果不佳的患者维持期缓解治疗：SABA是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘权威指南均建议治疗支气管痉挛优选SABA1.GINA2016.2.GOLD.2016:40-43.3.BramanSS.ChronicCoughDuetoChronicBronchitis/ACCPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest.

2006Jan;129(1Suppl):104S-115SSABA具有脂溶性，较异丙托溴铵迅速穿透脂质膜，快速起效SAMA是阿托品的季胺衍生物，具有高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜，限制了它在肺部的沉积率1SABA拥有脂溶性，可以穿透脂质膜，迅速作用于β受体2药物受体分布起效时间达峰时间其它SABA在大小气道广泛分布1,5，以小气道为主63分钟430分钟4可穿透脂质膜，肺部沉积率较高2,3SAMA作用以大气道为主630分钟41.5小时4不易穿透脂质膜；肺部沉积率低11.付笑飞等.异丙托滨铁的药理基础及临床应用现状.华中医学杂志.2005;29(2):139-140.2.http://www.drugbank.ca/drugs/DB008713.HensleyMJ,etal.Distributionofbronchodilatationinnormalsubjects:betaagonistversusatropine.JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol.

1978;45(5):778-824.PakesGE,

etal.Ipratropium

bromide:a

review

ofits

pharmacological

properties

and

therapeutic

efficacy

in

asthma

and

chronicbronchitis.Drugs.

1980;20(4):237-66.5.MarioCazzola,etal.PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators.PharmacolRev.2012;64:450–504..吸入常用剂量后：SABA比SAMA对FEV1的作用起效更快、作用更强1.PakesGE,

etal.Ipratropium

bromide:a

review

ofits

pharmacological

properties

and

therapeutic

efficacy

in

asthma

and

chronicbronchitisDrugs.

1980;20(4):237-66短效β2受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA1*表示两组间P<0.05吸入40μg的异丙托溴铵或200μg沙丁胺醇对FEV1的作用GOLD推荐茶碱类药物作为二线用药1慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识推荐茶碱类药物为二线用药2指南推荐茶碱作为慢阻肺急性加重的二线用药1.GOLD20162.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.SABA药物该如何选择？特布他林？沙丁胺醇？沙美特罗特布他林沙丁胺醇脂溶性1,2,3LogP=2.8LogP=0.55LogP=0.44Ot50起效时间(min)435.6（±4.6）3.0（±0.4）3.3（±0.3）维持时间5（吸入）8~12h4~6h3~4h特布他林较沙丁胺醇维持时间长1.http://www.drugbank.ca/drugs/DB009382.http://www.drugbank.ca/drugs/DB008713.http://www.drugbank.ca/drugs/DB010014.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6。5。程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45特布他林较沙丁胺醇的

心悸及震颤发生率低1.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-452王志强.等.选择性β2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.3J.N.Sahay,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.1984;9(1):1-6药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）*P<0.05结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P<0.05）3在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250mg)