指南循证证据实践谈基础胰岛素的临床应用

指南－循证证据－实践

谈基础胰岛素的临床应用

四川省人民医院四川省医学科学院

陈树

高血糖和心血管风险越来越多的2型糖尿病患者出现心血管并发症占到80%UKPDS表明高血糖和心血管疾病之间存在流行病学上的关联2型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

02.85.68.311.113.9-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mmol/L)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平2.85.68.311.113.916.719.4空腹血糖餐后血糖2型糖尿病病理改变的特点胰岛素抵抗血管内皮功能障碍血管狭窄缺血性病变胰岛β细胞功能衰竭胰岛素介导的供能障碍细胞凋亡

病变持续发展细胞修复和功能恢复差而慢动脉粥样硬化的成因实验室发现：380余种2005年欧洲心脏年会

遗传、增龄、高血压、糖尿病、血脂紊乱、胰岛素抵抗（肥胖）、吸烟、久坐不运动生活方式、少吃蔬菜而不喝红酒（法国）目前人类对动脉粥样硬化的预防和治疗的药物不到理想的水平第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预+二甲双胍+

吡格列酮

-无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 +GLP-1激动剂b-无低血糖-体重减轻-恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素ADA/EASD共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标使用口服降糖药3个月，A1C仍≥7%时，首选加用基础胰岛素；NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.

生活方式干预如血糖控制不达标（HbA1c>7%），则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗四线药物治疗三线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或a-糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂或a-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮药物或DPP-Ⅳ抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或a-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂或或GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素2010《中国2型糖尿病防治指南》：

始终将基础胰岛素作为口服药控制不佳的首选4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)8:0012:008:00Time基础胰岛素控制空腹血糖餐时胰岛素控制餐后血糖胰岛素治疗原则：早用+模拟生理胰岛素的作用胰岛素分类按历史分按功效分胰岛素治疗对糖尿病患者作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对

-细胞的毒性作用（降血糖）促进代谢（细胞）合成胰岛素药物药代动力学特点人体每天生理性的胰岛素量24-48国际单位胰岛β细胞产生的胰岛素3-5分钟到达肝脏80%肝细胞结合介导葡萄糖进入肝细胞进行代谢皮下注射胰岛素需要血液循环近40分钟才能到达肝脏进行基础胰岛素水平50%/日

SvedbergJ,Fattyacidsintheportalveinoftheratregulathepaticinsulinclearance.JclinINVEST1991;88:2054-2058基础胰岛素优势简单易行患者依从性好对空腹血糖控制较好低血糖相对较少(尤其是长效胰岛素类似物)2010《中国2型糖尿病防治指南》MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD甘精胰岛素作用24小时，平稳无峰，低血糖风险低时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人（未治疗）正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础2糖尿病人（甘精胰岛素治疗后）甘精胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”基础胰岛素起始和调整方法空腹血糖目标4.4-6.0mmol/L，60岁以上且合并心血管者控制到小于7.0mmol/L起始剂量为0.2U/(kg·d)12U/日通常每3～5天调整1次根据2，4，6方案调整血糖水平*，非内分泌专业医师可根据1,2,3方案调整。2005IDFGlobalGuidelineforType2Diabetes2010《中国2型糖尿病防治指南》*中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范甘精胰岛素剂量优化的2－4－6方案

（0.2单位/公斤体重起始）根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L；60岁以上又合并有心血管疾病＜7.0mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范FPG107.86.04.4(mmol/L)+4+20-2+6基础胰岛素剂量调整IU/天5.6mmol/LRosenstockJ,etal,Diabetes.2001;50(2):A520DiabetesCare.2005;28(2):254-9LAPTOP该方案源于众多循证研究中国糖尿病患者胰岛素治疗情况不理想2011－COMPASS研究：

一项国内多中心、前瞻性研究大型，纳入3000例T2DM患者，评估胰岛素治疗的现状胰岛素治疗平均HbA1c为8.53%2011CDS全国学术年会入组条件：A1C7.5~11%，且FPG>7.5mmol/L；接受饮食和运动治疗及当前OAD治疗（SU或MET）超过最大剂量的1/2未使用过胰岛素

Target研究OADs组：加用另外一种OAD（SU或MET）n=194中国多中心，随机、开放性，平行对照研究比较一种OAD治疗血糖不佳的2型糖尿病患者中加用甘精胰岛素或增加第二种OAD治疗的疗效、安全性探讨早期启动基础胰岛素治疗对胰岛B细胞是否有保护作用L组：加用甘精胰岛素n=1931OAD血糖控制不佳n=387随机-2周0周24周调整甘精胰岛素剂量和OADs第2种OAD剂量使FPG达到并维持在≤5.6mmol/L杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94基线情况加用甘精胰岛素组的患者病程较长，基线HbA1c较高，餐后2小时C肽较低，提示该组患者的病情较重杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94甘精胰岛素组控制FPG和2hPG效果更优P<0.0001P<0.001P=0.1641杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94甘精胰岛素组的低血糖发生率与OAD组相似P>0.05杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94

亚组分析将L组进一步分为剂量未充分优化组（L1组）（日剂量<0.2IU/kg，n＝72）剂量充分优化组（L2组）（日剂量≥0.2IU/kg，n＝114）杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94甘精胰岛素的剂量充分优化后降糖效果显著P<0.05N＝114N＝72N＝189P=NS杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94启示在积极调整基础胰岛素剂量的前提下，1种OAD联合基础胰岛素的方案较两种OAD联合治疗降糖效果更好尽早起始基础胰岛素，可能通过较少刺激内源性胰岛素分泌使患者β细胞得到一定程度休息，进而长期保护β细胞功能，延缓糖尿病的进展甘精胰岛素更佳地模拟了人体基础胰岛素平稳无峰的分泌模式，低血糖发生率和OAD无显著性差异杨文英等中华糖尿病杂志2012，4（2），90－94甘精胰岛素剂量调整的重要性随甘精胰岛素剂量调整，血糖控制显著改善积极调整剂量方可体现甘精胰岛素的疗效优势甘精胰岛素低血糖风险小，可通过剂量调整兼顾疗效与安全巴西日裔、24周、开放、非对照和多中心临床研究。将100例使用口服降糖药而血糖控制不佳（FBG>140mg/dl，HbA1c8.0%～11.0%）的2型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素(睡前，剂量调整以达到空腹控制目标72－100mg/dl）联合3mg格列美脲（早晨）治疗积极调整剂量－

日裔患者研究证实：随甘精胰岛素剂量调整，FPG/PPG/A1C显著降低

治疗期间甘精胰岛素剂量与FPG、A1C的相关性FPG4.9mM,PPG6.2mMA1C1.5%KawamoriR，etal,DiabetesResClinPract.2008Jan;79(1):97-102终点剂量：0.57IU/kg/d积极调整剂量－

中国注册研究：LEAD研究剂量调整方案(123方案)来得时日剂量(IU)FPG(mmol/L)*******IU0.5IU/kg*治疗期间甘精胰岛素平均剂量与FPG水平的相关性A1C较基线降低1.4%终点剂量：32.5IU/d(平均终点体重：65.5kg)吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009,25(6):617-621中国、24周、随机、开放、NPH平行对照和多中心临床研究。将122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应用而血糖控制不佳（FBG>120mg/dl，HbA1c7.5%～10.5%）的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组(加口服药格列美脲）和NPH组（加格列美脲）治疗，随访11次共24周胰岛素起始剂量0.15IU／kg体重根据空腹血糖进行剂量调整，治疗目标为FBG≤120mg/dL如果没有达标，每3天增加剂量2IU积极调整剂量，改善“甘精胰岛素治疗控制不佳”LigthelmRJ,etal.EndocrPract.2011Jan-Feb;17(1):41-5024周、随机、开放临床研究。将137例基础胰岛素(甘精胰岛素或NPH)与口服降糖药联合应用血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素＋二甲双胍＋促泌剂组和一天两次门冬胰岛素30＋二甲双胍组治疗P=NS基线24周基线24周甘精胰岛素vs门冬胰岛素30总低血糖事件体重增加-48%-55%甘精胰岛素起始剂量：0.36IU/kg/d甘精胰岛素终点剂量：0.63IU/kg/d甘精胰岛素+OAD：一天一针，实现血糖持久控制2.7年调整剂量后，甘精胰岛素可实现临床超过32个月的稳定血糖控制SchreiberS,HaakTDiabetes,ObestityandMetab.2007;9:31-38SchreiberS,HaakTDiabetesTechnology&Therapeutics2008;10:121-7一项为期9个月的开放、非对照、多中心、观察性的德国研究，纳入12266例OAD控制不佳的T2DM患者，在原治疗基础上加用甘精胰岛素。其中对2721例患者延长观察至20个月，对1915例患者延长观察至32个月，了解甘精胰岛素的长期疗效与安全性安全性：甘精胰岛素低血糖风险更小，达标更安全低血糖更少方便性安全性糖尿病治疗患者顺应性更好血糖达标率更高疗效长秀霖（甘精胰岛素）满足不同患者治疗需求口服降糖药物控制不佳的T2DM患者一长一药（长秀霖+餐时OAD）起始简单，调整方便，一天一次，依从性佳疗效确切，安全性良好预混胰岛素治疗控制不佳的患者

初诊T2DM患者一长方案（长秀霖）启动方便，保护

细胞功能需强化治疗的患者27%30%32%31%31%32%35%37%38%40%43%46%66%64%61%59%56%52%49%44%42%41%40%38%36%10%10%9%9%13%17%19%21%23%24%24%25%26%25%0%20%40%6