ICS与LTRA在哮喘急性期治疗中的定位

ICS与LTRA在哮喘急性期治疗中的定位仅供医学专业人士参考普米克令舒®的使用请详见产品说明书审批编号：425977.022有效期：2017/2/22主要内容儿童常见慢性气道炎症性疾病的疾病基础ICS和LTRA治疗儿童哮喘的作用机制ICS和LTRA在儿童哮喘治疗的临床应用气道炎症由多种炎症、结构细胞及炎症介质参与参与慢性气道炎症的常见细胞包括：嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等；常见炎症介质：IL-4、IL-5等1,2。T细胞分泌的IL-4可上调粘附因子表达，EOS募集并在趋化因子作用下迁徙至炎症局部组织，活化的EOS释放炎症介质，引发气道炎症的多种异常改变1,3。BarnesPJ,etal.NatRevDrugDiscov2004;3:831-844.BarnesPJ,etal.NatRevImmunol.2008Mar;8(3):183-92.刘春涛等.人民卫生出版社.2004.粘液高分泌气道上皮完整性破坏气道平滑肌细胞支气管收缩肥大/增生皮下组织层嗜酸性粒细胞肥大细胞过敏原Th2细胞嗜中性粒细胞巨噬细胞/树突状细胞IL-4,IL-5,IL-13Th2细胞IL-4,IL-5CCR3嗜酸性粒细胞（EOS）募集存活嗜酸性粒细胞气道高反应性趋化气道炎症导致气道狭窄，继而引起各种症状GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015气道炎症哮喘症状气道壁增厚黏液高分泌气道平滑肌收缩气道水肿气道高反应性气道狭窄是对多种支气管收缩物质和神经递质的反应，是气道狭窄的主要机制，支气管舒张剂大多可逆。因炎症介质导致的微血管渗漏所致。在急性发作期间尤其重要。可导致支气管腔阻塞（“黏液栓”），为黏液分泌增加和炎性渗出物的混合产物。由结构改变所致，常用术语“重塑”，在重症哮喘中较为重要，当前治疗不能完全可逆。为哮喘特征性的功能异常，导致哮喘患者遇到对正常人无害的刺激时会出现气道狭窄，继而导致可变性气流受限和间歇性症状。小结慢性气道炎症由多种炎症细胞、结构细胞和炎症介质参与1,2

。如嗜酸性粒细胞（EOS）募集并在趋化因子作用下迁徙至炎症局部组织，活化的EOS释放炎症介质，引发气道炎症的多种异常改变1,3。气道炎症会引起气道高反应、粘液高分泌、气道壁增厚、气道水肿及气道平滑肌收缩等反应，导致气道狭窄，继而引发各种症状4。BarnesPJ,etal.NatRevDrugDiscov2004;3:831-844.BarnesPJ,etal.NatRevImmunol.2008Mar;8(3):183-92.刘春涛等.人民卫生出版社.2004.GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015主要内容儿童常见慢性气道炎症性疾病的疾病基础ICS和LTRA治疗儿童哮喘的作用机制ICS和LTRA在儿童哮喘治疗的临床应用BarnesPJ.NatRevImmunol,

2008;8(3):183-192.林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社2008年第1版.BarnesPJ,etal.JAllergyClinImmunol1998;102(4Pt1):531-8.ICS可作用于参与哮喘发病机制的多种炎症细胞和效应细胞，其中包括干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯合成2。白三烯受体拮抗剂（LTRA）仅阻断白三烯和1型半胱氨酰白三烯受体的结合，从而阻断部分白三烯产生的炎症效应2。ICS作用于多个抗炎靶点，LTRA仅作用于单个抗炎靶点ICS作用靶点/细胞LTRA作用靶点/细胞吸入过敏原上皮细胞肥大细胞树突状细胞平滑肌细胞支气管收缩嗜酸性粒细胞性炎症抗体产生嗜酸性粒细胞组胺、半胱氨酸白三烯前列腺素D2ICS抑制EOS趋化及活化2ICS减少EOS数量3ICS干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯及前列腺素合成2ICS抑制细胞因子合成2,3ICS增加细胞膜上β2受体合成2,3ICS抑制细胞因子合成2,3ICS减少树突状细胞数量3ICS减少肥大细胞数量3ICS是目前最有效的抗气道炎症药物2

可抑制哮喘炎症过程各个环节3药物类型吸入型糖皮质激素白三烯受体拮抗剂β2受体激动剂控制炎症+++—降低气道高反应性++++#舒张支气管+*+++

++:显著；+:轻微；—:无；*长期使用；#气道稳定性效应三种哮喘治疗药物对炎症、气道高反应性和支气管扩张的相对效应1CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3):171-182.ICS是目前最有效的抗气道炎症药物除作用于炎症细胞外，ICS还可作用于气道结构细胞糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性粒细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞

树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌黏液腺

减少微血管渗漏2

增加细胞膜上β2受体合成2

黏液分泌2

数量（凋亡）

细胞因子

数量

细胞因子

数量BarnesPJ,etal.JAllergyClinImmunol1998;102(4Pt1):531-8.林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社2008年第1版.WongV,etal.JBiolChem.1999;274(9):5443-53.树突状细胞

上皮细胞完整性3小结ICS是目前最有效的抗气道炎症药物1，ICS可作用于多个抗炎靶点，而LTRA仅作用于单个抗炎靶点2,3。ICS在哮喘治疗中的作用包括降低气道炎症和气道反应性等4。除作用于炎症细胞外，ICS还可作用于气道结构细胞，包括上皮细胞、内皮细胞、气道平滑和黏液腺2,3。CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3):171-182.BarnesPJ.NatRevImmunol,

2008;8(3):183-192.林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社2008年第1版GibsonPG,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;163(1):32-6.ChuHW,etal.JInfectDis.2004;189(6):1119-27.WongV,etal.JBiolChem.1999;274(9):5443-53.MakJC,etal.AmJPhysiol.1995;268(1Pt1):L41-6.LeungSY,etal.JAllergyClinImmunol2005;115:989-996.主要内容儿童常见慢性气道炎症性疾病的疾病基础ICS和LTRA治疗儿童哮喘的作用机制ICS和LTRA在儿童哮喘治疗的临床应用ICS急性发作的医院管理足剂量吸入激素可以启动非经典途径，快速改善气道炎症（炎性水肿造成的气道狭窄）与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3刘晓鸣，等.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223.ButtgereitF,etal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis,2002;61;718-722.3ButtgereitF,etal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids,2002;67:529-534.足剂量吸入激素用于哮喘急性发作的作用机制国内外指南推荐糖皮质激素用于哮喘急性发作治疗，但推荐方案存在差异2015GINA2008年中国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》1

2015GINA2中华医学会儿科学分会呼吸学组.

儿童支气管哮喘诊断与防治指南.

中华儿科杂志,

2008,

46(10):

745-753.既往未使用ICS的儿童起始治疗：可使用两倍低剂量ICS，每天2次，持续数周或数月。使用大剂量ICS（1600μg/d，分4次给药，5-10天）可减少OCS的需求文献作者及年份入组患者治疗方案结果MatthewsEE,etal.1999246例5-16岁重度哮喘急性发作患者雾化吸入布地奈德（2mg，q8h）+口服安慰剂片剂雾化吸入安慰剂+口服强的松龙（2mg/kg，qd）雾化吸入布地奈德组患者FEV1和PEF改善更显著ChenAH,etal.20133113例5-15岁中重度哮喘急性发作患者0.5%沙丁胺醇150g/kg+0.025%溴化异丙托品1ml(250g)+0.05%布地奈德2ml（30min雾化吸入1次，连用3次）0.5%沙丁胺醇150g/kg+0.025%溴化异丙托品1ml(250g)+生理盐水2ml雾化吸入高剂量布地奈德与支气管扩张剂具有协同作用，患者FEV1改善显著，且完全缓解率和临床评分更好1Devidayal,etal.EfficacyofnebulizedbudesondecomparedtooralprednisoloneinacutebronchialasthmaActaPaediatr.1999;88(8):835-40.2MatthewsEE,etal.Nebulizedbudesonideversusoralsteroidinsevereexacerbationsofchildhoodasthma.ActaPaediatr,1999,88:841-3.3ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.*产品使用请参考中国批准的产品说明书：起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次1~2mg，一天二次。儿童：一次0.5~1mg，一天二次。支气管哮喘急性发作使用雾化吸入激素的不同方案治疗地点急性发作

（第1天）症状初步控制

（第2到第9天）轻度急性发作门急诊雾化室1mg每4小时重复直到症状缓解加用SABA1mg每8小时用一次连用3天复诊带药带泵进入长期控制治疗暨家庭雾化中重度急性发作住院雾化1mg每30分钟一次，连用3次加用SABA1小时症状不控制加用全身激素1mg每8小时用一次连用7天出院带药带泵进入长期控制治疗暨家庭雾化危急生命的急性发作住院/ICU尽早开始使用全身激素尽快使用吸入激素1mg每8小时用一次连用7天出院进入长期控制治疗暨家庭雾化2014年雾化共识：雾化布地奈德在儿童支气管哮喘

急性发作期的推荐方案申昆玲,等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）.临床儿科杂志,2014,32(6):504-511.1-2-7适用于中国儿童哮喘的研究研究方法0.5%沙丁胺醇150g/kg0.025%溴化异丙托品1ml(250g)0.05%布地奈德2ml*0.5%沙丁胺醇150g/kg0.025%溴化异丙托品1ml(250g)生理盐水2ml每30min雾化吸入1次，连用3次吸入激素组（n=59）常规治疗组（n=54）40例5-15岁中重度哮喘急性发作患者注：沙丁胺醇最大量为5mg/次；

若3次雾化吸入后FEV1%仍<70%，给予口服泼尼松龙1.5mg/kgpo（≤40mg）；

若3次雾化后至结束观察前FEV1%<60%，则再次雾化吸入1次沙丁胺醇，剂量同上；

若FEV1%仍<60%则收治入院*产品使用请参考中国批准的产品说明书：起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次1~2mg，一天二次。儿童：一次0.5~1mg，一天二次。ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.研究方法治疗前后FEV1、FEV1%的变化及改善量治疗前后临床计分的变化完全缓解率的差异口服激素使用率、住院率的差异观察指标：ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.临床计分标准计分辅助呼吸肌参与运动喘息呼吸困难0无无无1肋间隙凹陷呼气相末轻度（正常活动及说话）2肋间隙+胸骨上窝凹陷全呼气相中度（说话成短句）3鼻煽呼气相+吸入相重度（说话成词组或单字）ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.研究结果0.650.901.001.10FEV1（L)P=0.000与治疗前相比，雾化吸入布地奈德治疗后0h、1h和2h的FEV1变化雾化吸入布地奈德组患者FEV1与治疗前相比，治疗后0h、1h和2h均有明显改善P=0.000P=0.000ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.研究结果FEV1改善量（L）两组患者治疗后2h与治疗后1h相比的FEV1改善量结果吸入激素组治疗后第1小时和第2小时，FEV1较前一时间点的改善量明显优于常规治疗组ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.FEV1改善量（L）两组患者治疗后1h与治疗后0h相比的FEV1改善量结果P=0.013P=0.001研究结果两组治疗前FEV1%无差异，治疗后第1小时和第2小时，吸入激素组FEV1%较前一时间点的改善量明显优于常规治疗组FEV1%改善量（%）P=0.000治疗后1h与治疗后0h相比的FEV1%改善量FEV1%改善量（%）治疗后2h与治疗后1h相比的FEV1%改善量P=0.000ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.8.163.676.340.22研究结果治疗后2h临床计分的结果治疗后2h临床计分平均值00.5684.746.3治疗后2h完全缓解率的结果治疗后2h完全缓解率（%）P=0.012P=0.004与常规治疗组相比，吸入激素组治疗后2小时的临床计分和完全缓解率均改善更明显ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.吸入激素组中需全身用糖皮质激素的患儿比例明显低于常规治疗组，同时需住院治疗比例也低于常规治疗组研究结果P=0.011两组患者需全身用糖皮质激素的比例两组患者需住院治疗的比例5.118.5患者比例（%）ChenAH,etal.Effectsofnebulizedhigh-dosebudesonideonmoderate-to-severeacuteexacerbationofasthmainchildren:Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudy.Respirology,2013,18:47–52.研究结果与治疗前相比，雾化吸入布地奈德组患者FEV1得到明显改善治疗后第1小时和第2小时，吸入激素组FEV1改善量和FEV1%较前一时间点的改善量均明显优于常规治疗组与常规治疗组相比，吸入激素组治疗后2小时的临床计分和完全缓解率改善更明显吸入激素可减少全身用糖皮质激素剂量，降低住院率在非危及生