临床科研设计基本原则和设计方案

1临床科研设计基本原则和设计方案2循证医学是一个循证临床实践的过程强调医生对病人的诊断和治疗应：根据当前可得的最好临床证据结合自己的临床技能和经验尊重病人的选择和意愿考虑患者临床特征和医疗环境结果是：医生和病人形成诊治联盟，病人获得当前最好的治疗效果循证医学逐渐被政府采纳、医生接受、公众喜欢GordonGuyatt教授3循证医学的实践：有证查证用证1.确定拟弄清的问题2.全面查找证据3.严格评价证据4.得出结论，应用证据5.后效评价，与时俱进Ⅰ●人群/病人●干预措施

●比较●结局指标Ⅱ ●检索策略●手工检索●电子检索Ⅲ ●真实性●可靠性●适用性Ⅳ ●肯定的最佳证据：推荐临床应用

●无效或有害：建议停止/废弃临床应用

●尚无证据：建议进一步研究Ⅴ ●EvidenceIsNeverEnough

●不断更新●终身教育4无证创证用证临床问题或卫生决策、管理问题严格遵循临床流行病学与循证医学原则，保证证据的科学性、重要性和适用性为政府提供证据：疗效、安全性、经济学特性及对社会、伦理和法律的影响供临床医生、卫生决策和管理者应用后效评价、止于至善5何为循证医学的证据？医学相关研究基础医学研究、流行病学研究特别是以病人为研究对象的临床研究诊断性试验的准确性和精确性预后指标的预测能力治疗、康复和预防措施的效果和安全性疗效判断标准：终点指标同时考虑成本-效果6临床研究的特点与复杂性研究对象为病人：体质、年龄、疾病的临床特点、病情、病程、心理因素···环境状况：社会经济条件、家庭关系、人际关系···医疗条件：医疗水平、设备条件、记录情况···源于多种专业部门和人员的多源性的临床资料：病史、体检、实验室、特殊检查结果OxfordCentreforEvidence-basedMedicineLevelsofEvidence

(May2001)Level研究类型：治疗/预防,病因/不良反应1a1b1c同质随机对照试验（RCT）的系统评价（SR）单个RCT(置信区间窄）全或无病案系列2a2b2c同质队列研究的系统评价（SR）单个队列研究

(包括低质量RCT，如随访<80%)结果研究3a3b同质病例-对照研究的系统评价（SR）单个病例-对照研究4病例系列研究(包括低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证的专家意见8来自中国循证医学中心随机对照试验数据库9中国随机对照试验的问题随机方法的问题不清楚随机对照试验中“随机”的含义中西医结合治疗乳腺癌31例：62例均为女性，入院时随机抽样分为A、B两组不懂随机143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组100例小儿手术随机分成<5岁和≥5岁两组“随机”当“随意”或“随便”患者愿意进哪一组就进哪一组住院患者都入试验组，门诊患者入对照组10未说明随机方法国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机分配入试验组和对照组”随机方法错误按入院顺序、单双日、奇偶数采用交替分配方法11随机分配方法的正确性检索中国期刊全文数据库：1994-2005检出“自称”随机对照试验：3137篇电话采访：2235篇207篇（6.8%）的作者能描述采用的随机方法且正确医学院校发表的RCT的真实性高于3级和2次医院（RR=1.58，95%CI1.18–2.13；RR=14.42，95%CI9.40–22.10）3级医院发表的RCT真实性高于2级医院（RR=9.32，95%CI5.83–14.89）西医领域和中医领域RCT真实性比例相当RandomizedtrialspublishedinsomeChinesejournals:howmanyarerandomized?Trials2009,10:4612分配方案隐藏随机方法的成功实施采用随机方法产生不可预测的随机分配方案随机分配方案的隐藏

(Allocationconcealment)随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）问题不懂如何进行随机分配方案隐藏将分配方案隐藏与盲法混淆13Heetc.Trials2011,12:122doi:10.1186/1745-6215-12-122QualityAssessmentofReportingofRandomization,Allocation

Concealment,andBlindinginTraditionalChineseMedicineRCTs:A

Reviewof3159RCTsidentifiedfrom260SystematicReviews14样本量：2004年发表的部分RCT307篇RCT，仅9篇（2.9%）提及样本估算伦理问题33篇（10.8%）经过伦理委员会审查，54篇（17.6%）有知情同意我国1995年至2005年十年间发表的临床试验中注明经过医学伦理审查者不足1%临床试验注册多数研究者不清楚，国内发表并未要求仅大型研究、基金资助研究和拟向国外投稿的研究注册Zhangetc.Trials2008,9:22doi:10.1186/1745-6215-9-2215对照选择不当不是公认、安全、有效、法定的治疗方法安慰剂使用不当：已知某疾病已有有效的治疗方法还采用安慰剂为对照对照药的剂量不当：剂量过小或过大缺乏严格的过程监督随机对照试验是否按照事先设计方案进行实施？缺乏严格的实时监管不可避免修改、编造和造假数据选择性报告结果16统计分析数据表述错误非正态资料，采用正态分布资料的统计指标均数和标准差描述错误地将构成比当作率使用统计方法选择错误误用参数检验(如t检验、方差分析)代替非参数检验(如秩和检验)，如偏态和方差不齐的资料多个样本均数比较时错误地使用t检验等级资料当做二分类资料分析配对或配伍设计采用成组设计的统计分析方法误用t检验分析重复测量设计资料17退出、失访和违背方案者的处理只统计按照方案完成试验的患者资料夸大试验效应，低估不良事件的发生破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线一致性结果解释临床意义和统计学意义错误认为P值是治疗有效或无效的证据错误认为P值大小与疗效差异大小相关结果的表述误导医生相对降低率18临床研究设计的

基本原则19临床科研设计的原则随机化（Randomization）对照(Control)盲法(Blind)20随机化原则临床科研的重要方法之一目的研究结果具有代表性使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似(可比性)，同时避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）一、随机化原则21随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性

随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰随机化原则的二种形式22合格的高血压患者研究需要的高血压患者1200例800例试验组对照组随机抽样随机分配23二、随机分配的方法随机化前，明确随机化的独立单位单个患者小群体一对夫妇一个家庭、一个工作小组一个地区24确定采用的随机分配方法简单随机法抛硬币法掷骰子法抽签随机法计算机或计算器随机法随机数字表法区组随机法：保证组间例数相等分层随机法：保证组间影响研究结果的因素的平衡25随机数字表：随机数字表.doc将18名合格研究对象随机分配到试验组A和对照组B，比较两种治疗措施疗效将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序查阅随机数字表(P65第6行，17、18列)，假定奇数入A组，偶数入B组结果如下：查表后，试验组7例，对照组11例，需调整编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABA简单随机法

(Simplerandomization)26用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整组的总例数去除，余数代表被调整的对象查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B组第4例调入A组，此时两组病例数相等问题：如何使用随机数字表将患者分入3组、4组等?编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABAAA27区组随机法

(Blockrandomization)适于患者分散就诊的研究保证组间样本例数相等，增加可比性方法确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA将合格研究对象依次入组28分层随机法

(Stratifiedrandomization)在小样本的研究中，影响研究结果的因素可能在组间不平衡根据研究对象的临床特点，或影响研究结果的重要因素如年龄、病情、有无并发症等先分层再随机分配入组（区组随机）增强组间重要因素的可比性必需遵守最小化原则，即将分层的因素控制到最低限度：分层因素越多，造成分层后随机分组过度分散的不利局面29例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图…慢性房颤复律后用抗心律失常药维持风湿性非风湿0.5<0.56月<6月0.5<0.56月<6月6月<6月6月<6月随机分配试验组对照组………………病因心胸比病程分层因素30随机化分配的成功实施采用随机方法产生不可预测的随机分配方案简单随机法区组随机法分层随机法随机分配方案的隐藏

(Allocationconcealment)

31随机分配方案的隐藏随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）32完全的分配方案隐藏方法中心随机或药房控制的随机编号或编码的容器按顺序编码、密封、不透光的信封计算机现场随机不完全的分配方案隐藏方法交替分配受试对象住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数未密封、透光的信封33随机分配方案隐藏与盲法

研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组随机随机分配方案隐藏盲法34二、对照(Control)对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果效果特定治疗安慰剂霍桑效应自然病史治疗的整体效果是自然缓解、非特定反应及特定治疗效果的总和

改善

35对照的措施观察(Observation)：空白对照对照组实行观察，未加以任何对照药物

如果试验组与对照组接受相同观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响霍桑效应（Hawthomeeffect）：指受试对象成为研究中受注意的目标，因而改变行为的一种倾向，而这些改变与他们接受的干预措施无关36安慰剂对照(Placebocontrol)：阴性对照药

安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等旨在确定治疗药物的特异疗效与不良反应安慰剂对照常用于验证某一措施的效能37什么情况下可考虑用安慰剂对照？尚无有效治疗手段的疾病病情较轻（是否采用药物治疗尚有争议），或研究周期短而不致使病情恶化，或采用安慰剂不会带来不良后果的疾病病情较重者，应在维持常规治疗基础上加用治疗措施或安慰剂38药物对照：阳性对照药给予对照组某种治疗药物，如：疗效肯定的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，验证两种药物的疗效差异，以开发新的疗效更佳的药物此阶段不必设安慰剂对照39无对照的前瞻性研究只有一组患者接受干预措施，观察该组患者的病程和疗效无对照试验无法区分霍桑效应影响什么情况下可不强调设对照疾病预后险恶，目前尚无有效治疗措施、病死率高经临床应用，确已证明具有强大效力的药物40三、盲法(Blindness)临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施目的：避免测量性偏倚41被盲的对象被研究的对象，主要是患者研究措施的实施者结果测量者也可用于资料分析和报告者42盲法的分类单盲（Single－blind）只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断治疗情况也属于单盲，让他们据实报告实验结果与诊断优缺点：简单易行，研究者知道受试者的分组情况，对受试者的健康和安全有利，可减少来自受试者的偏倚，但不能避免研究者主观意愿的干扰43双盲（Double-blind）受试对象和研究者双方都不知道干预措施分组情况双盲的方法和注意事项常用于随机对照试验中，特别是药物试验考虑其可行性注意保密措施制订观察指标，明确停药换药的指征44优点如果盲的是受试对象和干预措施的实施者，可减少实施偏倚和干扰如果盲的是受试对象和结果的评估者，可减少测量偏倚的影响当测量指标需要主观判断时，盲法更重要缺点管理上缺乏灵活性有特殊副作用的药物容易被破密双盲法不适用于危重患者45三盲（Triple-blind）受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施优缺点偏倚减少到最小程度操作复杂，执行有一定困难，常因医德、沾染等问题难以坚持最理想，但应用不普遍46描述盲法的注意事项明确描述谁被盲患者、干预措施的实施者、结果评价者、数据分析者实施盲法的机制胶囊、片剂、生理盐水干预措施特征的相似性外形、味道、颜色、用药途径47问 题例1：外科试验能否采用盲法？例2：一药物临床试验，试验组的药物为 兰色片剂，对照组药物为红色胶囊能否进行双盲试验？如何进行？●

兰色片剂 ○兰色片剂安慰剂 红色胶囊 红色胶囊安慰剂分组药物试验组●＋对照组＋○常用临床研究设计方案及选择4849明确研究问题、研究目的和研究假设研究设计方案的确立：论证强度、可行性级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案：试验开始时尚无研究的结果同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验交叉试验二级设计方案前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前-后对照试验三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制非随机同期对照试验断面研究病例-对照研究四级设计方案无对照偏倚因素较多病例分析病例报告专家评述50研究问题类型与设计方案临床问题常用设计方案病因：评价某种因素是否与疾病的发生有关？队列研究或病例-对照研究诊断：评价某一诊断试验的真实性和可靠性？或评价某一试验在应用于人群时检测临床前期病例的准确性？将新试验与金标准进行盲法、独立和同步比较治疗：评价某种治疗方法如药物、外科手术，或其它干预措施的效果？随机对照试验预后：确定疾病的结局和影响因素队列研究、病例-对照研究1.随机对照试验

（RandomizedControlledTrial,RCT）采用随机的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组接受相应的干预措施在相同的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应采用客观的效应指标衡量试验结果RCT的设计模式

研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组观察期随机随机对照试验的特点研究者可以主动控制试验随机分配研究对象，增强研究结果的可比性，避免选择性偏倚试验的同步性条件的一致性试验期间的一致性研究结果于试验结束时方可获得随机对照试验的应用范围临床治疗性或预防性研究在特定的条件下，可用于病因学研究应用前提：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关Terry’s综合征：早产婴高浓度氧气疗法，导致眼晶体后纤维组织增生，导致视力障碍非临床试验的系统工程

NNeR青蒿素（5天）（50例）青蒿素（7天）（50例）磷酸喹哌(1天)(51例）D

DDDDD双氢青蒿素与磷酸喹哌治疗恶性疟的随机比较N：疟疾患者 Ne：合格疟疾患者 R：随机分配D：无疟原虫无性体/未复燃 D：有疟原虫无性体/复燃整群随机对照试验

Clusterrandomizedcontroltrial设计:同RCT区别：随机分配的单位不同，不是以单一个体，而是将一个家庭、一对夫妇、一个小组或一个乡镇作为一个试验单位，随机分配入试验组或对照组样本含量的计算和结果的分析时应采用相应的方法2.队列研究(Cohortstudy)观察性的研究方式之一被观察的对象在开始时都不具有要研究的结果根据是否暴露于与研究结果相关的某种致病因素或干预措施进行分组（暴露组和非暴露组）经过一段时间的随访后比较和分析各组中研究结果与暴露因素之间的关系队列研究的特点多数为前瞻性研究（现在始点），少数为回顾性研究（过去始点）群体研究：被观察人群按照是否接触某种因素或措施分为两个群体同期对照：自然形成的两个群体研究者不能主动控制暴露因素或措施队列研究的应用范围应用范围举例生存队列70岁人群预期寿命的估计患病率1980年出生小儿结核患病率病因研究吸烟与肺癌的关系预后研究术前癌胚抗原水平与直肠结肠癌术后复发率的研究预防研究麻疹疫苗接种减少麻疹发病率治疗措施体育锻炼对高脂血症患者的疗效队列研究的优缺点优点：试验性研究不可行时的最佳替代研究方案疾病结局与暴露因素或措施的时相关系明确较好测量暴露因素，避免偏倚和混杂因素无医德问题，是研究病因学可行性最好的方法缺点:非随机研究，难以控制偏倚和混杂及实施盲法致病因素多时，难以保证组间因素平衡研究少见病时，费时、费力、费财队列研究分类：观察起点过去 现在 将来组成队列回顾性随访组成研究队列随访前瞻性和回顾性队列研究前瞻性从过去现在从现在 将来研究开始时，暴露因素与研究结果均出现研究开始时所有研究对象没有研究的结果根据病史记录、病人回忆收集资料根据研究目的，前瞻性设计和收集资料难以避免偏倚和混杂尽可能避免偏倚和混杂研究时间较短，适用于少见病和潜伏期长的疾病研究周期长，费时、费力、费财回顾性队列研究前瞻性队列研究例：乙型肝炎病毒与原发性肝癌病因学研究 Lancet1981;11:1129台湾社保人员无肝Ca者（？）HBsAg(+)HBsAg(-)肝癌（40）肝癌（1）无肝癌（3414）无肝癌(19252)观察5年192521-341440+HBsAg无有肝癌两组发生肝癌的相对危险度：RR=[40/(40+3414)]/[1/(1+19252)]=223样本指向例：甲乙两地体育锻炼对冠心病的影响>60岁男性无冠心病（？）体育锻炼非正规体育锻炼有冠心病有冠心病无冠心病无冠心病>60岁男性无冠心病（？）甲地：乙地：观察5年不同群体前瞻性队列研究例：英国4个地区存活者（？）使用西米替丁患者未使用的对照者死亡（a）死亡（c）存活（b）存活（d）随访1年两组发生死亡的相对危险度：RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]d（9153）c（198）否b（9553）a（375）是使用西米替丁情况存活死亡死亡/存活样本指向99289351BritishMedicalJournalVolume28628May1983例：美国35个城市癌症发生率与自来水加氟的关系 IntJ.Epid1983;12(4):39815个城市无癌症（？）饮含氟水未饮含氟水有癌症有癌症无癌症无癌症20个城市无癌症（？）加氟：未加氟：观察20年不同群体回顾性队列研究：癌症发生率与自来水加氟无关例：BMJ2010;340:c2608无肺炎者发生肺炎未发生肺炎无肺炎者择期术后服用制酸剂的老年患者术后回顾性队列研究：择期手术后的老年患者服用制酸剂不增加肺炎发生风险择期术后未服用制酸剂的老年患者发生肺炎未发生肺炎3.横断面研究:Cross-sectionalstudy在某时间或短时期内，对特定人群中致病因素与疾病或健康状况的关系同时进行调查，展现地区间、时间、人群间的分布情况目的：确定患病率，比较患者与非患者致病因素种类和其暴露量特点：断面调查研究时疾病和暴露因素同时存在，因此不能确定因果时相关系横断面研究的设计模式研究人群合格人群患病且有暴露因素患病但无暴露因素无病也无暴露因素无病但有暴露因素横断面研究的应用范围疾病患病率及其在人群的分布探索疾病的致病因素确定疾病的高危人群血清流行病学的应用：疾病监测、疾病的分布、预防接种疗效的评价等例：对全厂职工进行体检，确定慢性支气管 炎的患病率及与吸烟是否有关系。全厂职工合格者患慢支,吸烟患慢支,不吸烟无慢支，不吸烟无慢支，吸烟dc否ba是无有慢性支气管炎吸烟慢支炎患病率:=(a+c)/(a+b+c+d)比值比=ad/bc横断面研究的优缺点优点：样本来自人群，研究结果有较强推广意义同期对照组，使结果具有可比性一次调查可同时观察多种因素缺点：疾病与暴露因素同时存在，难以确定因果时相关系不能获得发病率资料潜伏期的病例，可能被误诊为正常人群，使结果发生偏倚4.病例-对照研究：case-controlstudy调查比较患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或具有某项特征与不具有某项特征的病例，发现过去或最近某种因素和疾病是否存在关系及强度病例组和对照组可配对（1:1，1:2等）研究者不能控制暴露因素，暴露与否已既成事实从果到因的回顾性研究病例-对照研究设计模式研究人群病例组对照组有暴露因素（a）有暴露因素（b）无暴露因素（d）无暴露因素（c）dc无ba有无有疾病暴露因素比值比OR=ad/bc研究方向病例-对照研究的应用范围病因学研究：探讨致病因素或危险因素与疾病的关系防治性研究：药物副作用研究预后研究：探讨影响疾病预后的因素76病例和对照的选择病例和对照的选择采用统一、公认的诊断标准，可疑病例不能纳入研究应有统一的排除和纳入标准