化学药品审评技术标准及中药相关(终板)

化学药品审评技术标准目录制剂所用原辅料来源和质量控制剂型、规格的必要性和合理性

原料药生产工艺、制剂处方和工艺质量研究质量标准稳定性研究非临床安全性研究生物等效性研究一制剂所用原辅料来源和质量控制

单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。

研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。不予批准注册的情况：单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。如：注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”，“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求。二剂型、规格的必要性和合理性

1.药品规格《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》

药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。

1.药品规格不予批准注册的情况：所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售眼泪药物的酸根碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂2.制剂剂型制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。

注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。2.制剂剂型不予批准注册的情况：对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。三原料药生产工艺、制剂处方和工艺

合理性：原料药生产工艺，制剂处方和工艺可行性：规模化生产（一）原料药

原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。1.为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。（一）原料药不予批准注册的情况：对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。（一）原料药2.

由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。

（一）原料药不予批准注册的情况：对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。（一）原料药3.原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。（一）原料药4.原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。不予批准注册的情况：所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。（二）制剂制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的要求。

临床试验（含生物等效性试验）用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致，现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量。如处方工艺发生变化，应进行相关的验证研究。（二）制剂不予批准注册的情况：处方设计明显不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；处方中所用辅料存在安全性隐患的；工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品注射剂基本技术标准》规定的；制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的.四质量研究全面性：质量研究项目科学性和可行性：方法一致性：与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量质量研究质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》以及《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》等的常规要求，又要有针对性，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。

应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。不予批准注册的情况：质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的；主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分；多组分或纯度较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究，无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。五质量标准全面性：质量标准项目科学性：检测方法合理性：限度质量标准

质量标准的建立应符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的要求，主要质量指标限度的确定应参照相关技术指导原则。例如有关物质限度的确定应符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求，以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。

应根据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立相应的质控项目和限度。尽量采用国内外公认的检测方法，并进行方法适用性验证；对于新建检测方法，应进行严格的方法学验证，限度设定应有依据。六稳定性研究全面性：稳定性研究内容，考察指标可行性：主要指标检查方法合理性：样品规模，考察时间稳定性研究

稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求。提供的研究资料应包括具体数据和相关图谱。与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性应相当或更好。不予批准注册的情况：样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且未合理说明原因的；主要质量指标不全面或检测方法不科学、考察时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的；研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因的。七非临床安全性研究全面性：非临床安全性研究合理性：试验设计可靠性：结果化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是特殊安全性试验。特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验，用于评价药物经非口服途径使用，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关注辅料和杂质等带来的安全性问题。

《药品注册管理办法》规定，局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；相关制剂应参照已经颁布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》开展相应的研究并提供包括试验方法、过程以及病理照片等在内的详细的试验报告。非临床安全性研究不予批准注册的情况：未按照《药品注册管理办法》的要求完成相应试验，且未合理说明原因的；采用全新或新给药途径的辅料，或辅料用量超过限量，而未提供相关安全性试验资料的；药学资料提示有新的杂质产生，而未提供相关安全性试验资料的；普通制剂改特殊制剂，如缓控释制剂，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料的；非临床安全性研究不予批准注册的情况：因试验设计或试验质量及技术控制等问题（例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；试验结果出现与上市产品不同的阳性结果，存在安全性隐患的。八生物等效性研究合理性：生物等效性研究设计可行性：检测方法可靠性：统计分析结果完整性：提供数据1.生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求；应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化；采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）；受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表大生产产品的质量；参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择；给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则；生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。2.生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料。不予批准注册的情况：生物样本检测方法学验证不充分，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。生物等效性研究3.对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。不予批准注册的情况：因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；AUC0→t和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。中药、天然药物相关指导及处理原则

中药、天然药物原料前处理技术指导原则中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则中药、天然药物制剂研究技术指导原则中药、天然药物中试研究技术指导原则中药、天然药物稳定性研究技术指导原则中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则中药、天然药物药学综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则中药、天然药物注射剂基本技术要求中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取物的技术要求中药新药研究的技术要求（1999）中药研究有关的指导原则及技术要求（药学方面）中药研究有关的处理原则

1．中药工艺相关问题的处理原则2．含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3．中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4．中药外用制剂相关问题的处理原则

5．中药质量控制研究相关问题的处理原则6.中药质量标准不明确的判定标准及处理原则中药、天然药物制剂研究的技术指导原则一、概述由于中药、天然药物成分复杂、作用多样，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，不同的方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。应根据药物的具体情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究。鼓励采用新技术、新工艺、新辅料。二、基本内容剂型选择制剂处方研究制剂成型工艺研究直接接触药品的包装材料的选择

（一）剂型选择

1、选择依据

根据临床需要及用药对象根据药物性质及处方剂量根据药物的安全性和生物学特性考虑其他因素目前医药工业发展的整体技术水平、设备条件生产单位的技术水平和生产条件市场需求剂型选择的总体原则应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素。三效：高效、速效、长效三小：剂量小、毒性小、副作用小五方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便

《中药注册管理补充规定》

第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。在选择注射剂剂型时，应特别关注其安全性有效性质量可控性以及临床需要，并提供充分的选择依据。

2、注意问题中药改剂型不批准理由：本品由XX剂改为XX剂，但未提供充分依据说明改剂型的科学合理性，未提供本品与原剂型的对比研究资料，无法说明本品改剂型后提高了药品质量和安全性及具有明显的临床应用优势。（二）制剂处方研究

1、制剂处方前研究

制剂原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。在中药、天然药物制剂处方前研究中，应了解制剂原料的性质。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容。用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料.以有效成分或有效部位为制剂原料的，应加强其与辅料的相互作用的研究，必要时还应了解其生物学性质。2、辅料的选择

辅料除具有赋予制剂成型的作用外，还可能改变药物的理化性质，调控药物在体内的释放过程，影响甚至改变药物的临床疗效、安全性和稳定性等。辅料选择一般应考虑以下原则：

1.满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。2.考虑到中药、天然药物的特点，减少服用量，提高用药对象的顺应性，应注意辅料的用量，制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。辅料的质量应具有法定标准选择适宜的供货来源，加强检验进口辅料应提供进口药品注册证在制剂成型工艺的研究中，应重视辅料的选择和

新辅料的应用。3、制剂处方筛选研究

制剂处方筛选研究应考虑以下因素：

临床用药的要求、制剂原辅料性质、剂型特点通过处方筛选研究，初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。为减少研究中的盲目性，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。

（三）制剂成型工艺研究

1、制剂成型工艺研究的原则

制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。

2、制剂成型工艺研究评价指标的选择

评价指标应是客观的、可量化的。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于口服固体制剂，有时还需进行溶出度的考察。

3、制剂技术、制剂设备

固定所用设备及其工艺参数，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。先进的制剂技术以及相应的制剂设备，是提高制剂水平和产品质量的重要方面，也应予以关注。（四）直接接触药品的包装材料的选择

应符合《药品包装材料、容器管理办法》（暂行）、《药品包装、标签规范细则》（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。在选择直接接触药品的包装材料时，应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合药品稳定性研究进行相应的考察。在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，应加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外，还应增加相应的特殊考察项目。

药品研究和申报注册违规处理办法（试行）第四条药品研究和申报注册违规行为指在药品研究和申报注册中，伪造、变造公文证件、申报资料、原始资料，抄袭他人资料或其它弄虚作假行为；在药品研究和申报注册中，实际采用的处方和生产工艺与申报资料不符；未经国家药品监督管理局批准或未按规定进行的人体试验；质量标准研究的技术要求中药制剂质量标准涉及的内容名称处方制法性状鉴别检查指纹图谱浸出物含量测定功能与主治用法与用量注意规格贮藏名称按制剂命名原则制定不宜采用人名、地名、企业名称不宜采用夸大、自诩、不切实际的用语一般不采用“复方”二字字数一般不超过8个剂型名放在名称之后处方名称书写规范药味排列有序：君臣佐使处方量以出成品1000单位计制法写出全过程列出关键技术条件控制半成品质量性状剂型药品色泽、形态、气味等鉴别

药品注册对鉴别的要求原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准。

君药、贵重药、毒性药应特别注意。注意环保。鉴别常用鉴别方法显微鉴别理化鉴别薄层色谱鉴别其他方法鉴别要求方法

专属、灵敏、快捷、简便。鉴别显微鉴别

是利用显微镜对生药及成方制剂中药味的组织、细胞或内含物等特征进行鉴别。鉴别理化鉴别是用物理或化学的方法，对中药材及其制剂所含的有效成分、主成分或特征性成分进行定性分析。儿茶荧光素

方儿茶乙醇提取液，加少许氢氧化钠液，振摇，加石油醚，石油醚层显亮绿色荧光。鉴别薄层色谱鉴别注意针对性、准确性和重现性注意操作环境对色谱质量的影响注意吸附剂的活性层析图谱应包括供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三部分内容。鉴别其他鉴别方法气相色谱鉴别适于挥发性成分的鉴别

高效液相色谱鉴别电泳鉴别乌梢蛇饮片增加了聚合酶链式反应法（模板DNA提取，电泳检测）紫外-可见分光光度法鉴别近红外光谱鉴别分子生物学鉴别鉴别检查制剂通则规定的项目中华人民共和国药典2010年版第1部w.pdf检查安全性

大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类）有机溶剂残留物毒性成分重金属和砷盐聚酰胺柱残留物（己内酰胺）其他检查有效性

溶出度释放度分散均匀性含量均匀度指纹图谱桂枝茯苓胶囊：相似度不低于0.85诺迪康胶囊：相似度不低于0.90浸出物测定应有针对性和质控意义含量测定测定对象测定方法方法学考察含量限(幅)度的制定有效部位的测定规格重量装量变更药品规格所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。提供相关的药学研究资料和必要的原注册申请相关资料贮藏

中国药典2010年版规定遮光（不透光容器）密闭（容器密闭，防止尘土和异物进入）密封（容器密封，防止风化、吸潮、挥发、异物进入）熔封或严封（容器熔封或以适宜材料严封，防止空气和水份进入）阴凉处（不超过20℃）凉暗处（避光，不超过20℃）冷处（2-10℃）常温（10-30℃）

稳定性研究的技术要求稳定性研究影响因素试验加速试验长期试验上市后的稳定性研究稳定性研究影响因素试验高温试验