一、糖尿病与胰岛素治疗

糖尿病与胰岛素治疗

正常人血糖调节机制；糖尿病定义、发病机理、糖尿病诊断及相关检查；糖尿病的治疗原则及控制目标；常用口服降糖药物作用机理及代表药物胰岛素治疗的理论及实践知识食物中的糖提供能量血糖来源血糖去路肝糖元消化吸收分解非糖物质

（蛋白质、脂肪等）转化

（糖异生）氧化分解合成肝糖元糖异生非糖物质

（蛋白质、脂肪等）血糖

（3.9~6.1mmol/l）

胰岛素+胰岛素+胰岛素+胰岛素-胰岛素-肾脏排泄胰腺结构和胰岛功能A细胞分泌胰高血糖素B细胞分泌胰岛素D细胞分泌生长抑素PP细胞分泌胰多肽胰高血糖素胰岛素胰岛素受体胰高血糖素受体胰岛素与胰岛素受体结合胰高血糖素与胰高血糖素受体结合受体调节血糖激素降糖激素：胰岛素升糖激素：胰高血糖素 肾上腺髓质激素 肾上腺皮质激素 生长激素 其他（甲状腺素、性激素、绒毛膜激素等）血糖调节机制胰高血糖素肾上腺髓质激素肾上腺皮质激素生长激素糖原血糖↑葡萄糖碳水化合物吸收

入血消化蛋白质氨基酸人蛋白质消化吸收

入血脂肪脂肪酸

甘油人脂肪消化吸收

入血血糖↓组织利用糖异生糖异生酮体B细胞分泌胰岛素升高血糖途径降低血糖途径健康人全天血糖和胰岛素的变化3020100789101112123456789胰岛素血糖上午下午早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间什么是糖尿病糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，使糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱，进而出现全身各个系统的并发症；糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病病理生理及临床特点免疫介导型：即自身产生抗体破坏胰岛B细胞导致胰岛素分泌绝对不足，多见于青少年，、中老年也可发病（晚发1型糖尿病，LADA），发病后需终生使用胰岛素替代治疗；特发型：1型糖尿病发病机理环境因素：病毒感染遗传因素：HLA基因改变自身免疫B细胞损伤和免疫性胰腺炎

胰岛素绝对缺乏高血糖1型糖尿病2型糖尿病病理生理及临床特点起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多→相对不足→显著不足，是每个病人必然的病理变化过程，多见于中老年人，但现在青少年也不少见。开始可不用口服降糖药→用口服降糖药→最终都要用胰岛素治疗。现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展2型糖尿病发病机理环境因素：肥胖、吸烟、药物环境因素：妊娠、内分泌疾病、宫内营养不良、药物遗传因素遗传因素胰岛素抵抗（IR）（肌肉、肝脏）B细胞分泌缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量减低2型糖尿病糖尿病的症状及临床表现三多一少不典型；慢性病变为主诉；少数老人以急症昏迷就诊胰岛素分泌相对或绝对不足血糖升高山犁醇代谢糖尿病眼病（感染、青光眼、白内障、视网膜病变）糖尿病肾病（低蛋白水肿、尿毒症肾性高血压、贫血、

酸中毒、骨质疏松）糖尿病神经病变中枢神经周围神经大脑病变脊髓病变颅神经病变感觉神经病变运动神经病变植物神经病变微循环障碍周围大血管硬化、缺血、阻塞（无痛性

心肌缺血、无痛性心肌梗死）冠心病脑血管病（脑梗塞、脑出血、偏瘫、失语）糖尿病急症（糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖

高渗性综合征、乳酸性酸中毒、糖尿病低血糖症）感染：痈、结核、治疗顽固认知与精神障碍:非病理性、病理性（抑郁、焦虑、双向抑郁）神经性膀胱神经性关节损伤神经性皮肤病肢端坏疽截肢血脂异常正常人血糖及糖尿病诊断标准空腹血糖(mmol/L)糖耐量试验（OGTT）后2小时血糖正常人3.3≤BG<5.63.3≤BG<7.8血糖调节受损（IGR）（糖尿病隐性期）空腹血糖受损（IFG）5.6≤BG<7.0尽管可以正常糖耐量异常（IGT）尽管可能正常7.8≤BG<11.1糖尿病症状＋化验有一项化验达标即可诊断糖耐量试验（OGTT）尽管可能正常或IFG≥11.1空腹血糖（FPG）≥7.0尽管可能正常或IFG随机血糖一天当中任意时间的血糖≥11.1糖尿病诊断标准示意图（空腹血糖受损）IFGIFG+IGT糖耐量减低（IGT）正常糖耐量阶段7.05.67.811.1糖尿病（DM）空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/l低血糖3.33.3OGTT试验试验原理：当人们吃进糖类食物后血糖会升高，高血糖就会刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，胰岛素使血糖转运到细胞内，大约餐后2小时血糖恢复到7.8mmol/L(140mg/dl)以下，或空腹水平。试验设计：早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）控制指标正常人糖尿病理想中等未控制血糖餐前血糖（FPG）mmol/L3.3≤&<5.64.4≤&<5.65.6≤&<7.0≥7.0餐后2小时血糖（PPG）mmol/L3.3≤&<7.84.4≤&<7.87.8≤BG<10.0≥10.0糖化血红蛋白（HBA1c）％4~6<6.53.3≤&<5.6≥7.5血压mmHg<130/85<130/80130/85≤&<160/95≥160/95体重指数（BMI）公斤/m2男18.5~23<2525≤&<27≥27女<2424≤&<26≥26血脂总胆固醇mmol/L<5.7<4.54.5≤&<6.0≥6.0高密度胆固醇mmol/L>1.03>1.10.9<&≤1.1≤0.9低密度胆固醇mmol/L<3.62<2.52.5≤&<4.0≥4.0甘油三酯mmol/L<1.69<1.51.5≤&<2.2≥2.2治疗糖尿病达标标准（2004）糖化血红蛋白（HBA1c）HbA1c：是评价血糖控制方案的金标准；1糖化血红蛋白每变化1%，所对应的平均血糖的变化为30mg/dl。糖化血红蛋白每下降1%，意味着可以减低糖尿病患者微血管病变25％以上2。HbA1c：正常值3％～6％1:《中国糖尿病防治指南》

2：UKPDS糖尿病教育；血糖监测；科学饮食；科学运动；合理用药；糖尿病治疗的五驾马车合理用药口服降糖药物胰岛素各类口服降糖药物作用部位磺脲类、格列奈类胰腺胰岛素分泌受损↑葡萄糖葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑肝糖产生肝脏↓葡萄糖摄取肌肉二甲双胍

胰岛素增敏剂（格列酮类）使用口服降糖药物治疗的前提患者必须有较好的分泌胰岛素功能，只是相对不足而已，口服降糖药只起协助自身分泌胰岛素的降糖作用，如果自身分泌胰岛素的功能很差，任何口服降糖药的治疗效果都不会好；噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 药理作用： 增加组织细胞对胰岛素的敏感性，克服胰岛素与细胞膜胰岛素受体结合障碍或/和结合后细胞内部的活动障碍，使细胞在胰岛素的作用下，启动PPARγ蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开细胞膜葡萄糖通道，使血中葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量，使现有的胰岛素（包括自己分泌的和注射的）发挥更大的作用，并减少高胰岛素血症的副作用。双胍类药理作用：抑制肝糖原异生（脂肪、蛋白质变成葡萄糖），降低肝糖从细胞内输出到血液中，增加组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用；从而使基础血糖降低，基础血糖与餐后血糖叠加的高度也随之降低，间接地降低了餐后血糖；该药对肠细胞摄取葡萄糖有抑制作用，对直接降低餐后血糖有一定作用；该药还有抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三脂和总胆固醇的作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂药理作用：抑制碳水化合物的消化酶（即α—葡萄糖苷酶），减缓碳水化合物（如粮食、蔬菜、水果）在肠道消化成葡萄糖的速度，延长吸收时间，降低餐后血糖。该药不被吸收，只在肠道发挥作用。促胰岛素分泌剂兴奋B细胞分泌胰岛素，改善胰岛素分泌不足类通用名商品名主要排泄途径适应症禁忌症状服药时间起始剂量最大剂量磺脲类格列苯脲优降糖肾脏无肝肾损伤的2型糖尿病轻度肝肾损害餐前半小时每日1片每日3片格列奇特达美康格列吡嗪美吡达、瑞易宁格列喹酮唐适平肝脏无肝肾损害或轻度肾病、肾功正常的2型糖尿病中度肝肾损害格列美脲亚莫利肝脏及肾脏每日2片格列萘类瑞格列萘诺和龙服药即吃饭每日3次，每次1片每日3次，每次2片那格列萘目前的降糖药物1.胰岛素及其类似物（短效、速效、预混、中效、长效系列）2.双胍类（二甲双胍）3.磺脲类（格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等）4.非磺脲类促泌剂（诺和龙、那格列奈）5.胰岛素增敏剂（吡咯列酮）6.糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）7.GLP-1类似物（利拉鲁肽、艾塞那肽）8.DPP-4抑制剂（西格列汀）9.钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）新型降糖药物在中国上市GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽、艾塞那肽（均为注射剂）DPP-VI抑制剂——西格列汀、沙格列汀利格列汀、阿格列汀、维格列汀(均为口服剂)钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）合理用药：口服降糖药物；胰岛素；糖尿病胰岛素治疗

Insulintherapyindiabetes主要内容胰岛素的发现和制剂发展胰岛素的生物化学和生理学胰岛素治疗的适应症胰岛素的制剂种类和给药途径胰岛素的用药方案、实例及不良反应胰岛素给药系统的进展胰岛素类似物糖尿病治疗新方案治疗前治疗后Banting&Best1921胰岛素的发现

加拿大Toronto大学19221923年诺贝尔生理学或医学奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)胰岛素制剂发展的里程碑动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物19002000发现胰岛素基因重组人胰岛素b-细胞替代治疗/促进b-细胞再生？拯救1型糖尿病患者生命的治疗无限制供应消除糖尿病晚期并发症?改善血糖控制类似物糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同不同物种胰岛素结构的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyIIeValGluGLnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSSA链B链胰岛素的分泌通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa2+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相

细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间(分钟)血浆胰岛素

U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌葡萄糖WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502正常人2型糖尿病人20g葡萄糖

–30 0 30 60 90 120120100806040200时间(分钟)Plasmainsulin(µU/ml)20g

葡萄糖

–30 0 30 60 90 120时间(分钟)120100806040200Plasmainsulin(µU/ml)

2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相缺失胰岛素第一时相快速释放的意义维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高胰岛素的代谢与分解结合

胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期

4-5分钟清除

主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被摄取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的生物学效应胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进葡萄糖氧化，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成

抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生1型糖尿病一旦确诊，应立即给予终身替代治疗（蜜月期和LADA）2型糖尿病口服降糖药原发性失效或继发性失效急性代谢并发症（DKA、NKHS、LA）严重的微血管并发症各种应激反应：严重感染、外伤、大中型手术前后、妊娠和分娩、急性心肌梗死、脑中风等合并需要糖皮质激素治疗的各种疾病合并肝肾功能不全和严重的慢性消耗性疾病（如结核病等）妊娠糖尿病其它特殊类型的糖尿病胰腺切除、MODY、MDM、Cushing’s综合征等胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的原则早用：2型糖尿病用促胰岛素分泌剂（如磺脲类药）每日用到3片血糖未能达标者应当改用胰岛素，（以前每日用到6片未达标者方用胰岛素，现在认为太晚了）。少用：为了尽可能避免高胰岛素血症，在没有口服降糖药禁忌的情况下，用非促胰岛素分泌剂（如噻唑烷二酮类药、双胍类药、α—葡萄糖苷酶抑制剂）将血糖降到一定程度，再用胰岛素控制剩余部分，其剂量可以减少。符合生理状态：正常人的生理状态是一天中胰岛素的分泌有一定的基础量，三餐后出现三次血糖高峰，必然胰岛素的分泌也出现三次高峰，用胰岛素的治疗应尽可能模拟这两种生理现象，所以大部分人每三餐前均需注射短效胰岛素以控制餐后血餐，睡前加用中效胰岛素（或晚餐前加用长效胰岛素）以提高夜间胰岛素基础水平，控制夜间及凌晨高血糖，有些人还需早餐前加用中效胰岛素（或长效胰岛素）以提高白天胰岛素的基础水平。

细胞功能衰竭

细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246诊断后年数UKPDS药用胰岛素的种类

动物胰岛素

猪胰岛素 牛胰岛素人胰岛素

半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素胰岛素类似物常用胰岛素制剂及药代动力学制剂分类和品种作用时间（h）*起效达峰有效持续时间最大持续时间短效（超短效）正规(RI,诺和灵-R,优泌林-R)

速秀霖、优泌乐(Lispro),诺和锐(Aspart)0.5~1<0.252~30.5~1.53~63~46~84~6中效

NPH,诺和灵-N,优泌林-N2~46~1010~1614~18长效

PZI

长秀霖、来得时(Glargine),诺和平(Detemir)3~6414~20—2424~36>24混合诺和灵-30R,优泌林-70/30

诺和灵-50R…0.5~10.5~1双峰双峰10~1610~1614~1814~18*皮下注射的作用时间，存在个体差异胰岛素给药方法皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵其它研究中的给药方式（肺吸入、粘膜吸收、口服等）注射部位-皮下腹部

-吸收最快上臂大腿臀部

-吸收最慢*注意经常更换注射部位胰岛素强化治疗每日三餐前半小时皮下注射短效胰岛素，睡前加中效胰岛素持续性皮下胰岛素输注（CSII，胰岛素泵）严密血糖监测，使血糖控制达到正常或接近正常水平胰岛素常规治疗每日早晚餐前两次注射中效与短效胰岛素的混合制剂每日总剂量→早餐前2/3（70/30）+晚餐前1/3（50/50）缺点是强迫患者执行严格的作息时间表、微血管并发症较高胰岛素与口服降糖药联合适用于所谓的“脆性型”患者或胰岛素抗药性可选用二甲双胍或a-葡萄糖苷酶抑制剂1型糖尿病胰岛素治疗方案2型糖尿病胰岛素治疗方案口服降糖药＋睡前注射一次NPH早、晚餐前注射预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素＋睡前NPH三餐前注射短效胰岛素＋８am和睡前NPH多次胰岛素注射＋口服降糖药胰岛素泵西欧国家胰岛素注射方案变化趋势1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002睡前中效胰岛素治疗的合理性减少夜间肝糖异生，降低空腹血糖中效胰岛素的高峰作用时间在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6am-9am之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、方便，无需住院较少出现高胰岛素血症、体重增加、低血糖反应睡前中效胰岛素治疗的建议继续使用原有口服降糖药物晚10点后注射一次中效胰岛素初始剂量为0.2IU/kg监测空腹血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4IU空腹血糖控制在4.4-6.0mmol/L(个体化)睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病

住院期间24小时血糖情况CusiK,etal.DiabetesCare18,843,1995血糖的曲线下面积降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)睡前胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗后时间400

300

200

100

0810121416182022242468睡前一次注射转换至多次注射方案外源胰岛素用量接近生理剂量时改成多次注射方案停用口服降糖药，改为全部胰岛素治疗完全胰岛素治疗后，日剂量需求大（IR状态）时，再联合使用口服药如增敏剂、a-糖苷酶抑制剂，此时胰岛素剂量应酌情减少每天二次注射预混胰岛素给药方案早晚餐前注射预混胰岛素或自己混合短效＋中效胰岛素N对R的比例为70/30或50/50早、晚餐前的剂量分配大致在1:1~2:1之间优点简单、方便注意事项早餐后2h血糖满意时，11Am左右可能发生低血糖午餐后2h血糖控制可能不理想，可考虑加用口服降糖药，如a-葡萄糖苷酶抑制剂或格列奈类晚餐前NPH用量过大，可导致0-3am低血糖晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulin(µU/ml)基础－餐前强化胰岛素治疗的理想模式8:0012:008:00TimeBasal每天四次注射胰岛素方案早餐前多

中餐前少

晚餐前中

睡前较多R25

30%R15

20%R20

25%

N20~30%目前临床上常用的胰岛素强化治疗方案符合大部分胰岛素替代治疗的需要胰岛素泵治疗方案持续皮下胰岛素输注是强化胰岛素治疗的方案之一模拟内源性胰岛素分泌节律，但又不同于生理性胰岛素分泌规律，故仍有高胰岛素血症和体重增加分为基础量（basal）和餐前量（bolus），基础量占总量的40~50%左右超短效胰岛素类似物是理想的制剂多用于1型糖尿病患者，也适用于其它方案无法达到满意血