NO.1 - 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@对仿制药研发“两座大山"的深入解析——溶出度/释放度部分请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)

谢谢您的配合！工作简历★

1998年~至今在本所化药室工作

经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期”

具有丰富的一线工作经验、曾经……，深谙行业现状！

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2003年8月~2004年2月

赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。★回国后发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。

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2008年11月~2009年1月

借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验指导原则（新增）》

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2009年伊始、在国内知名药学网站——丁香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版。作为专家参与了“2009年全国评价性抽验工作”，指导了各药检所“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！（举例）

引起国家新药审评中心的重视，在现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参与到其中更为详尽的指导原则制订中……

本人体会●

工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！

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思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。

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研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。

——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟十分高兴有这样一个机会——与在座的各位同仁进行交流、研讨！寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！目前国内用药现状★某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！★为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？★大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？★液体制剂的滥用！

不远将来、势必会回归正途——固体制剂为主！对固体制剂的关注点与着眼点：

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疗效才是硬道理★

★即生物利用度★

！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术含量。

深入讲述制剂生产过程——仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。

阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。

一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系

能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。

毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！

☆该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！“多条溶出/释放曲线的测定”(1)

可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。

(2)可用于固体制剂药物研发与质量评价。

(3)

可用于生物等效性试验的前期预测。

(4)

可用于各类变更的评价。

(5)

可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。溶出度核心理念

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多条溶出曲线是——

口服固体制剂的“指纹图谱”！

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不同来源的同一药品间生物利用度差异A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂

疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？药品疗效的优劣主要表现在——一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行制剂工艺/处方/辅料的筛选主要评价：溶出度试验溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环环境（用pH值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）

人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围

消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6

表面张力(dyne/cm2)35-50

胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7

收缩压(mmHg)<3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17

液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。如果某制剂，仅在pH1.2条件下体外溶出较好，在pH6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！

溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法100转桨板法50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内相关不相关相关100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关相关在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女0.6A药厂产品

B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。

机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该原研品最好为ICH组织内国家出品。至关重要溶出度/释放度应用（一）：

对于仿制药的研发●如何提高BE试验成功率？

不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！

●体内外相关性理解(Ⅰ)：

体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！

何谓“体外一致”？均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物极少数药物生物不等效体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药

生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制药相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线体内血药浓度ABAB日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。

我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……）各国对仿制药申报要求《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到：需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：(1)口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。(2)有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。国家新药审评中心2011年4月12日最新发布

体外不一致→体内多数不一致、BE试验成功率低！

《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！体内外相关性的最新理解(Ⅱ)pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人pH1.2两不同药厂生产的地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB日本规定：如不一致、BE试验受试者必须酌情进行针对性选取！

故日本《橙皮书》中，在已结束的586个品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。体外溶出曲线比对研究的人性化规定使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏受试者否体内研究针对性受试者否是

在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？

体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。体内外相关性的最新理解(Ⅲ)只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！

以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！对溶出度试验严格要求的意义体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了。已帮助众多企业寻找到这种差异；越来越多的企业开始进行二次开发；介绍自2008年始“国家评价性抽验”结果；体内外相关性的最新理解(Ⅳ)<对原研品/参比制剂样品批号的遴选>

原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。<对仿制制剂样品的要求>

生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10

（这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。

含量与参比制剂的差值应在5%以内。<对测定样品数的要求>

理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

至少四种溶出介质：【普通制剂】(1)酸性药物pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；【缓/控释制剂】pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

以上pH值的选择依据：(1)以pKa值3.0为界判断酸碱性。(2)“溶解度-pH值曲线”绘制（极其简单、又极为重要）。其上陡峭变化的pH值应作为第5~6条曲线予以绘制。(3)如该药物pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议增加pKa±1.0值溶出曲线测定。日本《橙皮书》中一些特例。(4)

无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。

绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！“溶解度-pH值曲线”测定意义漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。

该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，1000ml溶出杯可基本满足大部分药物。漏槽条件对溶出度试验的意义现今，溶出介质体积已固定、通常选用900~1000ml。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”，将完全无视“药物制剂”的作用！将“药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重要的理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。漏槽条件对溶出度试验的意义

溶出介质配制方法：(1)各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2)表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。(3)离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！(4)试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析（知己知彼、百战不殆！）：<对于测定时间点>普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。<对于结束时间点>在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析：<装置与转速><阐述故有错误理念>片剂：桨板法/50转起始。胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。<溶出介质>

不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤对原研制剂的剖析：<试验参数的放宽>在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时，首选加表面活性剂方式：浓度以0.01％(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时，采用提高转速至75~100转方式。

有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。（其后“倾斜试验”详述……）<表面活性剂种类>阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤装置：桨板法转速：100转加入表面活性剂：3.0%浓度引申至创新药：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质达85%以上溶出量，则建议慎重考虑，放弃研发！（说明这是比石头还坚硬的药物！）放宽溶出试验参数的“最极端条件”原研制剂曲线类型<参比制剂15分钟溶出量达85%以上时（前提50转）>★无需采用f1和f2因子比较。★仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。★强调:无需关注5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。

体外溶出曲线比较的具体操作原研制剂曲线类型<参比制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时>☺

采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min）☺对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出量差均在±15%范围内；<参比制剂在30分钟后达85%以上时>采用f1和f2因子比较法。

体外溶出曲线比较的具体操作F1因子计

算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。F2因子计

算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一个。普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选取3~5个时间点。因

f2因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举Excel软件计算具体实例，本人可提供）。时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。f2因子计算时间点的选择精密度的优劣说明均值是否具有代表性：（注意非测定时间点、而是计算时间点）<对于原研制剂>以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数(RSD)均应不得过10%。若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速。

对于本身变异性较大的品种，n应增至12~18。<对于仿制制剂>

如各时间点变异系数超出规定，说明制剂工艺/处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。对于f2因子计算时间点数据精密度的规定<f1因子和f2因子的判定标准>f1因子应介于0~15；f2因子应至少大于50。<f2因子数值与溶出量差值的关系>

体外溶出曲线比较的具体操作比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%ƒ2因子临界值8365504136

若直接观察，各时间点差异均在10%以内，则可断定ƒ2因子大于50。体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅰ)、弥补BE试验不足☆当某些药物要求必须饭后服用、且生物等效性试验需分别进行“空腹”与“禁食”两种状态下时，体外溶出度试验则需进行溶出介质中添加酶液研究。

☆当原研制剂具有延迟释放现象时（现已发现至少10%原研品有该现象），仿制制剂亦应具有该现象；两者平均延迟时间差不应超出3~5分钟，各自减去延迟时间后再行溶出曲线比较。否则将会出现BE试验中的tmax不一致结果。

☆为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生

<日本>

在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200

转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。

<美国>

在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和

40%有机溶剂溶出介质测定比对。

→观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！！！

<我国>

已上市缓控释制剂极发生“剂量倾泻现象”。体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅱ)、弥补BE试验不足某一原研制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂“日本薬品品質再評価工程”针对的药物类型主要针对于生物药剂学分类系统的Ⅱ和Ⅳ类药物。这些类型药物目前又多是较为热门药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。截止目前、日本已进行了约700个品种的标准溶出曲线绘制工作。全部译文已于今年1月份在药审中心网站主页登出“日本薬品品質再評価工程”的流程一年3～4次，一次20～30个品种，每次结束后有专门的书籍出版。原创厂先行测定本厂产品多条溶出曲线，报送给国家；经专家与该企业协商沟通后确定并予以公布“标准四条溶出曲线”。仿制厂家根据该“曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，一致则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。仍未果、文号撤销！卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。我国药典：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％公布标准批号的意义完美制剂的完美表达！尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分钟，60%。2009年国家评价性抽验结果启示(一)原研品3个批号

——完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内五家企业产品4条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内另六家企业产品4条溶出曲线！法莫替丁片的四条溶出曲线“错落有致”与“溶解度”相一致阐述仿制药意义！奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线pH＝4.0～6.0间的研究国内几乎无人去做！国产肠溶衣缺陷所在。延迟释放请注意！茶碱缓释片桨板法、50转、在四种介质中完美缓释制剂的完美表达！（予以着重诠释！）硝苯地平缓释片完美缓释制剂的完美表达！（予以着重诠释！）日本的仿制药申报规定与其后的质量控制第一步：生产规模不小于10万单位或今后最大生产规模的1/10。第二步：四条溶出曲线与原研制剂（或公布出来）一致。如不一致，根据不一致的pH值，有针对性地选取BE试验受试者。（故《日本橙皮书》中极个别品种有两套“标准四条溶出曲线”）第三步：上市后的产品抽查采用多条溶出曲线评价。

【这样就起到了事半功倍、一针见血的监管功效】“第三条规定”所带来的震撼力！

严格控制生产工艺，每批生产样品均要保持均一。

批间差异评价：均以绘制得到的原研制剂标准曲线为蓝本，最终导致“质量源于设计（简称QbD）”

理念的形成！该规定如同“紧箍咒”，对企业生产提出了更高、更严谨的要求！因溶出曲线自该样品合法诞生之日起，便开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！（讲述案例）“撬动”了整个日本制药行业和相关产业的全面发展!对固体制剂溶出度的深入研究和严格要求犹如“四两拨千斤”

美国FDA/CDER属下的仿制药办公室里的生物等效部，为提高仿制药的内在品质、强化检测的各项规范，也采取额同样的做法，规定了一个最能反映内在品质的溶出介质。其出发点与日本是完全一致的！该工作从2004年初开始，每季度更新一次。（bytheDivisionofBioequivalence,OfficeofGenericDrugs.）网址：/scripts/cder/dissolution/index.cfmDrugNameDosageFormUSP

ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTablet

II(Paddle)

75

Water(deaerated)

900

10,20,30and45

01/12/2004

溶出度技术应用（二）——(1)pKa值或其他常数测定，以及药物成盐形式

(2)原料药在各pH值溶出介质中的溶解度

(3)粒径分布及比表面积对溶出度的影响

（应注意的是“粒径并非越小越好”！）

(4)多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性

(5)原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）

通过溶出度试验对以上这些有可能影响到生物利用度的特性予以优化，以获得更佳药物特性！对于原料药和辅料相关性质的研究溶出度技术应用（三）——通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产工艺是否稳定；还可通过批间/批内样品溶出曲线的比较，辨明内在质量是否发生改变。

值得一提的是：在质量研究稳定性考核中，对于考核各时间点样品内在品质是否有所变化亦可通过溶出曲线的测定和比较予以知晓和确证。

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14号资料中增加测定6个月长期试验与加速试验样品多条溶出曲线测定、起到“画龙点睛”之效！对于生产工艺稳定性、批间/批内以及

稳定性考核样品内在质量均一性的评价生物利用度的不同同一厂家不同批号间内在品质差异性在胃肠道溶出的不同溶出度试验溶出度试验对于生产的控制可以反映溶出度技术应用（四）——药物在一个长时间生产过程中，出于各种各样的目的可能会发生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变更等情况。以上这些变更在一定范围内的变化是否会影响到该药物的生物特性，亦可通过比较变更前后产品体外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，从而佐证变更前后是否需要再进行BA或BE研究。对于各类变更的评价（尤为“放大”）溶出度技术应用（五）——目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用BE/BA试验来予以评价是不现实的！对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价溶出度技术应用（六）——在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质是否发生变化。

简述日本国家药监部门的市场监督作法。用于流通环节样品、有效期内样品、

市场监督样品内在品质的评价对以上应用的感悟

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国内某知名企业在期刊杂志上的广告：

※原料药相关杂质质量标准与进口注册标准一致。

※胶囊采用先进的固体分担技术，确保溶解度与溶出度。

※胶囊采用塑泡罩式包装，外加复合膜袋，确保产品的溶

出度与标示量的稳定性。

溶出度技术应用（七）——体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数”）狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。

例如：中国药典格列齐特片(II)拟定60分钟和180分钟时分别不得过50%和不得少于75%；卡马西平片和氨茶碱片在《日本橙皮书》中拟定5分钟和30分钟时分别不得过60%和不得少于70%。对于“治疗窗狭窄”药物的评价“治疗窗窄”的药物清单盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、硫酸奥西那林、米诺地尔、双丙戊酸钠。溶出度技术应用（八）——溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假药。

处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为使“按质量标准检验时”溶出度合格。对于“专业造假”的甄别不同“弧度”的多条特定溶出曲线现已成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质的一种手段、一种外在的表象与投影！溶出度技术应用（九）——(1)对于速释制剂仿制药的研发：

当原料药属于BCS分类系统第一类药物时，原研制剂与仿制制剂皆能在多种溶出介质中15分钟溶出量达85%以上。

(2)在既有大规格基础上、增加小规格制剂：

处方/制剂工艺基本不变，体外溶出曲线一致时，则可减免BE试验。反之不可、还应进行BE试验。（重点讲述）对于申请豁免生物等效性(BE)试验的作用“生物药剂学（简称BCS）分类系统”

第一类药物：高溶解性高渗透性

第二类药物：低溶解性高渗透性

第三类药物：高溶解性低渗透性

第四类药物：低溶解性低渗透性

高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。

高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过90%的药物。（阐述溶出度试验与四种药物的关系、研发重点）申请豁免生物等效性试验的其他条件除满足以上条件外，还应满足：

(1)

该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；

(2)

且辅料中不能加入表面活性剂；

(3)

活性成分应为宽治疗指数药物；

(4)

同一制剂不同规格的速释制剂。世界卫生组织网站公布的药物清单（30个）

（截止2010年11月）(/bcs)对乙酰氨基酚

=扑热息痛乙酰唑胺阿昔洛韦盐酸阿米替林阿替洛尔磷酸氯喹硫酸氯喹盐酸氯喹西咪替丁盐酸环丙沙星双氯芬酸钾双氯芬酸钠盐酸强力霉素二盐酸乙胺丁醇呋塞米布洛芬异烟肼拉米夫定左氧氟沙星盐酸甲氟喹甲硝唑酸甲氧氯普胺强的松龙强的松盐酸普奈洛尔吡嗪酰胺硫酸奎纳定盐酸雷尼替丁利福平盐酸维拉帕米(1)人体内肠灌注试验。当该法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列(2)~(3)补充试验提供支持性数据.(2)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；(3)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。如何测定药物渗透性？

影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“ruleof5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义：①含5个以上氢键供体（-OH或-NH）；②含10个以上氢键受体（N或O）。③logP>5【P为在正辛醇/水中的分配系数】；④分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。如何测定药物渗透性？目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目；因此，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着！如何测定药物渗透性？以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感“力不从心”！好在美国口服药物传递研究公司（TherapeuticSystemsResearchLaboratoriesInc，简称TSRL公司）在该公司网站提供了免费查询系统，网址为：/services/bcs/index.htm，其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述，大家可参阅！如何测定药物渗透性？缓控释制剂研发成为近两年热点。（研发移交……）《出现问题与关注热点》(1)参比制剂的选择，如研发“硝苯地平缓释片”。(2)对工作难度、资金投入、时间消耗认识不足，依然秉承老观念。(3)对制药机械设备与分析仪器上的投入不足。(4)申报时如何规避无进口注册证的辅料（申报技巧）。(5)“缓释掰服片”的研发是一个卖点。（讲述质量评价要求）目前国内研发现状秉承国家药审中心提出的“仿产品不是仿标准”，现今研发仿制药正确思路如下：第一步：查询既有质量标准：各国药典、国家药监局标准、进口质量标准以及其他资料[日本橙皮书、美国溶出曲线数据库以及美国临床用药手册（PDR）、国内已发表文献]。

日本仿制药技术申报资料概要（采用“医薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可查询到，内容仅为日文）。现今仿制药研发思路——第二步：取1~3批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢解”后（再辅以有关物质的厘清），如既有质量标准与研究论证结果相符（既溶出度试验各参数），证明既有标准科学客观，可参照。如发现既有标准制订得不合理、无法正确反映该药品应具有的内在优良品质，此时决不能画地为牢、以讹传讹，应更改。

相信，药审中心老师肯定会欢迎此种更改，因为这充分说明该研发人员的“艺高人胆大”！（呵呵……）现今仿制药研发思路——第三步：自身仿制品的开发，从小试、中试、放大直至具备一定生产规模。每一阶段样品的多条释放曲线皆应与原研品一致。研发进程中、90%工作