病毒性肝炎-谢玉梅2008.10

唐都医院全军感染病诊疗中心谢玉梅病毒性肝炎viralhepatitis肝炎危害-中国第一病据中国CDC，2004、2005、2006年连续3年，病毒性肝炎的发病位居传染病榜首；我国每年因病毒性肝炎所致的直接经济损失逾6800亿元我国的HBV感染人数居世界之首，母婴传播率高；具有家庭聚集性特点；病毒感染引起的相关疾病，如肝炎肝硬化、肝细胞癌给患者及家庭带来精神上和经济上的负担；由于其传染特性，给我国的社会生活带来一定的麻烦；社会上的各种“游医”、不法商人趁管理混乱之机，利用虚假广告和宣传欺骗病人，给肝炎患者的治疗带来困难。

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒所致的一组以肝脏损害为主的常见传染病。

定义

多种：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、(HGV、GBV、TTV)

一组：病原分型

甲、乙、丙、丁、戊临床分型

急、慢、重、瘀、硬定义

肝损为主：如乙肝，主要病理损伤在肝脏，但也可有皮肤、肾、胆、胰、心、关节等肝外损伤。

常见：全世界3.5亿感染者，我国HBsAg携带者1.2亿。我国HBV总感染流行率达57.63%，即感染过HBV的人口约为6亿。定义甲型肝炎由甲型肝炎病毒（HAV）引起，经粪-口传播，呈散发或地方性流行发病。1992年全国调查：我国HAV的总体感染率为80.9%，农村高于城市，以学龄前儿童发病率最高。临床上表现为自限性肝炎，以急性黄疸型肝炎为特点，无慢性感染，发生重型肝炎的极为少见。HAV感染后终生免疫。甲肝疫苗：灭活疫苗已应用于临床。乙型肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起。通过血液和血制品及密切接触传播，母婴垂直传播是主要感染方式，在我国具有重要意义。乙肝病毒感染率约60%-70%；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18%，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约有3000万。临床表现为：无症状携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重型肝炎，部分病人发展为肝炎肝硬化或肝癌。抗病毒：干扰素、拉米夫定、阿德弗韦，效不佳。预防：HBV疫苗和抗HBV免疫球蛋白。丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）引起，主要通过血液传播，母婴垂直传播和性接触传播也十分重要。全国总感染率为1-3.2%。临床表现：80%表现为慢性，其中20%在10-30年发展为肝硬化，部分病人发展为肝癌。抗病毒治疗：目前主要是干扰素+利巴韦林。预防：目前无预防性疫苗。正在研制中的HCV疫苗有多肽疫苗、DNA疫苗、DC疫苗、T细胞疫苗及非细胞胞外体（Exosome）疫苗。丁型肝炎丁型肝炎由丁型肝炎病毒（HDV）起。HDV为单股RNA缺陷病毒，病毒的成熟需要HBV病毒提供外壳才能完成，只感染HBV携带者，因此也称为寄生病毒。治疗：同HBV。预防：重点预防HBV。戊型肝炎戊型肝炎由戊型肝炎病毒（HEV）引起。传染源：主要为病人和隐性感染者。传播途径：主要通过粪-口传播。呈散发和地方流行，水源污染可致大流行。1955年印度新德里和1986-1988年我国新疆曾发生大流行。孕妇肝炎中HEV所占比例很高，达80%，容易发展为重型肝炎。病原学

HAVHBVHCVHDVHEV发现73年Feinston1963年Blumberg70年Dane89年Choo77年Rizzetto89年Reyes归属小RNA病毒科

嗜肝DNA病毒科黄病毒科卫星病毒科杯状病毒结构无包膜球形核衣壳（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane颗粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依赖HBsAg复制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因组(Kb)RNA（7.5）单股线状正链DNA（3.2）双股环状有缺口负链上四个ORF10个亚型RNA（9.4）单股线状正链UTR-编码区(S/NS)-UTR6个基因型，准种RNA（1.7）单股环状负链RNA（7.5）（同HAV）编码区三个ORF抗原/抗体1

3111五种肝炎病毒

单股正链RNA，

全长7478bp

微小RNA病毒科，

嗜肝病毒属

无囊膜，直径27nm

只有一个血清型

检测：抗HAV-IgM免疫电镜

HAVHBV三种病毒颗粒：小球形、柱形、大球形（Dane）—完整HBV。42nm，有囊膜(HBsAg)，核心28nm，有核衣壳(HBcAg)。环状双股DNA，3182bp，有S、C、P、X四个编码区。亚型：HBsAg分10个亚型，以adradwayrayw为主。

HBV结构示意图Pre-S1Pre-S2HBsAgHBeAgHBcAgHBVDNADNA-P乙肝病毒的结构S区-HBsAgPreS1-前S1蛋白PreS2-前S2蛋白前C-HBeAgC-HBcAgP-DNA聚合酶X-HBxAgHBV的血清学标志—HBVM

.HBsAgHBsAb(抗-HBs)

HBeAg

HBeAb(抗-HBe)

HBcAgHBcAb(抗-HBc)

PreS1抗PreS1

PreS2

抗PreS2

HBV-DNA

DNA-P乙肝病毒在肝细胞内复制A(n)mRNAcccDNAHBsAg

包膜负链DNA包裹后的前基因mRNA传染性HBV病毒颗粒传染性HBV病毒颗粒部分双链DNA逆转录酶DNA聚合酶肝细胞HBVm的临床意义HBsAg：是病毒外壳成分，有抗原性，可诱发产生相应抗体，本身无感染性。HBsAb：是保护性抗体，在接种疫苗后或在部分患者感染后产生。HBeAg：是病毒核心部分的可溶性抗原，若阳性表示患者体内病毒正在复制。HBeAb：是机体针对HBeAg产生的抗体是非保护性抗体。HBVm的临床意义HBcAg：是病毒的核心抗原，用一般方法在外周血中无法检出。HBcAb：是机体针对HBcAg产生的抗体，其IgM型表示近期感染或病毒正在复制，IgG型需视其滴度进行判断。HBV-DNA：用PCR法检测，有时可出现假阳性，阳性结果表示病毒正在复制，患者传染性强。临床可能遇到的HBVM结果及意义HBsAg、HBeAg、HBcAb(+)

俗称“大三阳”，患者体内病毒正在复制，传染性强。HBsAg、HBeAb、HBcAb(+)俗称“小三阳”，有以下3种意义：1.急性HBV感染趋于恢复2.病毒复制减弱，传染性减低3.病毒变异临床可能遇到的HBVM结果及意义HBsAg、HBcAb(+)患者感染过HBV，需进一步检查HBV-DNA。HBsAb、HBcAb(+)

既往感染过HBV，目前仍有免疫力。HBeAb、HBcAb(+)

1.既往感染过乙肝2.急性乙肝感染恢复期3.少数病人仍有传染性，应查HBV-DNA。临床可能遇到的HBVM结果及意义HBsAb(+)

感染过乙肝或注射过乙肝疫苗，已有免疫力。HBsAb、HBeAb(+)

1.既往感染过乙肝2.急性乙肝感染后康复中HBsAg、HBsAb、HBcAb(+)

1.乙肝恢复期HBsAg向HBsAb转化2.化验误差，3.病毒变异临床可能遇到的HBVM结果及意义HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb(+)1.HBeAg向HBeAb转化期2.化验误差注意：上述结果的判断，是基于对HBVM每一项检查的临床意义的正确理解之后，将检查结果综合分析得出的。所以，必须首先理解每项检查的意义。HCV正链、单股RNA病毒，全长9419bp。只有一个编码区，编码多种结构和非结构蛋白。直径30-60nm，有囊膜。6个基因型，众多亚型，各亚型存在准种，易变异。检测：抗-HCV、HCV-RNA。HepatitisCVirus结合囊泡融合与病毒释放RNA复制正链负链翻译与多肽链加工脱壳与膜融合病毒装配与成熟胞饮作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期HepatitisCVirus

5’3’hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNApolymerasec22coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS55’3’HDV单股环状负链RNA，全长1679bp。直径36nm，有囊膜，为乙肝病毒的HBsAg。为缺陷病毒，复制需HBV提供HBsAg外壳。检测：

HDAg、抗-HD、HDVRNA、（HBVM+）。HEV单股RNA，7600bp球形颗粒，32nm无囊膜，经粪-口途径传播检测：抗HEV

HEV-RNA

免疫电镜HAVHBVHDVHEV其它肝炎病毒HFV：1994年发现，双链DNA，肠道传播，目前未被确认。HGV：1995年发现，单股正链RNA，有囊膜，经血传播，检测抗-HGV、HGV-RNA。TTV：1997年发现，非囊膜单链DNA病毒，主要经血传播，也可粪-口传播，具有囊膜和非囊膜病毒的双重特性。检测TTV-DNA。SENV：1999年发现，经血传播。传染源

甲肝、戊肝：患者

隐性感染者

乙、丙、丁肝：患者

病原携带者流行病学传播途径甲、戊（己）型肝炎（无囊膜病毒）：

消化道（粪-口）传播水平传播乙、丙、丁、庚、（TT）型肝炎（囊膜病毒）：

非消化道途径传播血液及血制品针刺(医疗、纹身、吸毒)水平传播密切接触（性、湿吻）母婴传播垂直传播HBeAgHBVAnti-HBc(IgG)母亲血液胎盘胎儿血液胎儿肝脏机制抗-HBcIgG抗原调变（最初3个月）TCTCHBeAg诱导产生免疫耐受新生儿期受感染的HBV慢性携带者流行病学

甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人隐性感染者急性病人慢性病人慢性病毒携带者（同乙型）(同乙型)(同甲型)传播途径粪-口体液（水平）：输血/血制品注射器/针制品/手术皮肤黏膜损伤性接触母婴（垂直）！（同乙型）（尤输血/血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性与免疫力终身免疫较持久（产生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴发秋冬(散发)全球不均衡散发/家庭集聚不明显全球不均衡散发/输血流行不明显全球不均衡散发不明显全球不均衡可暴发秋冬(散发)全球不均衡流行特征——HAV流行特征——HBV流行特征——HDV流行特征——HEV病理解剖㈠急性肝炎全小叶性病变肝细胞肿胀、水样变性及气球样变嗜酸性变、凋亡小体形成散在的点、灶状坏死肝窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多汇管区呈轻至中度炎症反应图1汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。急性肝炎㈡

慢性肝炎炎症坏死点、灶状坏死，融合坏死碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度桥接坏死（BN）：分3类汇管区-汇管区（P-P）BN汇管区-小叶中央区（P-C）BN中央-中央（C-C）BN纤维化分为1～4期（S1～4）图慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）肝纤维化图无肝硬化时的纤维间隔图汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）㈢

重型肝炎(肝衰竭)

急性重型肝炎一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。小胆管增生和淤胆慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死。重型肝炎细胞免疫细胞毒性T淋巴细胞（CTL）Th细胞体液免疫早期产生大量HBsAb

，形成免疫复合物激活补体，产生“Arthus”反应，肝细胞凋亡内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子图急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成V－P间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织

12图亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）图慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）㈣肝硬化

活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻图肝硬化（大体照片）图肝硬化（大体照片小视野）图肝硬化（染色后低倍镜照片）甲肝—发病机制

可能是通过机体的免疫反应，特别是CTL对感染病毒肝细胞的攻击而损伤肝细胞。HAV可能也有直接损伤作用。

干扰素系统、NK细胞及中和抗体对控制感染过程起重要作用。

病毒清除彻底，无慢性，预后好。发病机制乙肝—发病机制目前认为，病毒激发机体免疫应答并启动自身免疫反应是肝细胞病变的原因。

1.机体免疫应答靶抗原：HBcAg、HLA效应细胞：T细胞。Tc(CD8+)细胞需双识别靶抗原(HBcAg、HLA-I)，分泌穿孔素和颗粒酶，引起靶细胞膜溶解。Th(CD4+)由HLA-II限制；可产生多种淋巴因子。乙肝—发病机制调节因子：对Tc有调节作用的有：

Th、Ts、IL、TNF、

内毒素、FAS等。肝细胞损伤：

变性：炎性反应

死亡：凋亡、坏死

修复：纤维化过程TcHLAHBcAg肝细胞乙肝—发病机制2.自身免疫引起的肝损伤

肝细胞浆膜抗原至少有两种（1）肝细胞膜抗原(LMAg)

（2）肝细胞膜特异性脂蛋白（LSP）机体产生相应抗体

（1）抗—LMAg（2）抗—LSP抗原和相应抗体发生自身免疫反应

引起肝细胞损伤

综上所述，不同的免疫反应导致不同临床类型的肝炎。

⑴急性可恢复性肝炎

⑵无症状携带者（ASC）

⑶慢性肝炎

⑷重型肝炎

(5)

肝炎肝硬化

乙肝—发病机制丙肝—发病机制免疫损伤可能是肝细胞损伤的主要因素。HCV感染的直接致病作用也是致病因素之一HCV感染易慢性化(＞50%),与下列因素有关：1.HCV基因变异

2.低水平感染，抗原表达弱，中和抗体水平低。

3.与基因型有关：我国多为II型，复制水平高，对IFN治疗反应差。

4.HCV为泛嗜性，不易清除。

5.与机体免疫功能紊乱有关。其它肝炎—发病机制丁肝：目前多认为HDV有直接致病作用，

宿主免疫反应也可能参与。戊肝：可能类似甲肝，以细胞免疫损伤为

主，有待进一步研究。其它肝炎（己、庚、TT、SEN等）：

.

尚不清楚，有待研究。临床表现潜伏期：甲肝15~45天

乙肝28~160天

丙肝30~180天

丁肝4~20周

戊肝16~75天

临床表现—分型：病原学分型：甲、乙、丙、丁、戊型等临床分型：急性：黄疸型

.无黄疸型

慢性：轻、中、重度

重型：急性重型

亚急性重型慢性重型肝炎

淤胆型：

肝炎肝硬化：代偿性肝硬化

失代偿性肝硬化乙肝病毒慢性感染的自然史HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.HCV感染：肝外表现血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏

b细胞淋巴瘤皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎肾脏肾小球肾炎肾病综合症内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜溃疡葡萄膜炎血管坏死性血管炎结节性多动脉炎神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛自身免疫性疾病肢端硬皮综合症临床表现—急性肝炎急性黄疸型

⑴流行病学资料密切接触、输血、注射等

⑵症状乏力、消化道症状、发热、肝区痛

⑶体征肝脾肿大、肝区叩痛、黄疸表现

⑷化验

ALT升高、血、尿胆红素升高等

⑸病原学：阳性。急性无黄疸型同急性黄疸性肝炎，但无黄疸表现，血、尿胆红素正常，排除其他疾病。临床表现—黄疸临床表现—慢性肝炎慢性肝炎定义急性肝炎患者病程超过半年，原为携带者本次又因同一病原再次致病者（病史超过半年）可诊断为慢性肝炎。病史长短无法确定，或发病时间虽少于半年，但经病理检查或综合分析符合者慢性者，也可诊断为慢性肝炎。临床表现—慢性肝炎慢性肝炎分度轻度病情较轻，肝功1-2项轻度改变。中度介于轻重之间。重度症状体征明显，伴肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因且无门脉高压者。且具备下述四项中的一项：

①SB＞85.5μmol/L；②PTA60-40%

.③Alb≤32g/L；④胆碱酯酶＜2500U/L★同时可参考B超、胃镜检查结果。

临床表现—慢性肝炎

慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标

项目 轻度 中度 重度ALT

≤正常3倍 3-10倍＞10倍胆红素

17.1-34.2 34.2-85.5 ＞85.5白蛋白

≥35 34-33 ≤32A/G

1.5-1.3 1.2-1.0 ≤0.9球蛋白

≤21 22-25 ≥26PTA

79-71 70-61 60-40

临床表现—蜘蛛痣临床表现—肝掌临床表现—重型肝炎急性重型肝炎

症状

⑴严重的消化道症状

⑵极度的乏力

⑶重度的黄染

⑷2周内迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病

体征⑴肝浊音界缩小

⑵可有扑翼样震颤

⑶可有出血倾向（皮肤鼻消化道）

化验⑴SB多大于171μmol/L

⑵肝功明显异常

⑶PTA小于40%

病理急性大块肝坏死，坏死新旧程度一致临床表现—重型肝炎亚急性重型基本同急性重型，特点如下：⑴肝多不缩小⑵可出现腹水⑶酶胆分离，A/G比例异常⑷15天至24周内出现类似急性重肝表现者

⑸脑病型和腹水型

⑹病理：新旧不等的大块、亚大块坏死临床表现—重型肝炎慢性重型肝炎

⑴临床表现同亚重型；⑵有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史24周以上。⑶或虽无前述病史，但有慢性肝病体征、影象学改变、生化改变或病理改变者。⑷病理改变：在慢性肝炎、肝硬化基础上继发大块、亚大块坏死，有慢性陈旧性病变的背景。临床表现—重型肝炎临床表现—淤胆型肝炎为肝内胆汁淤积，有梗阻性黄疸的表现，持续3周以上，如皮肤瘙痒、粪色变浅（灰白、陶土样）、尿色变深（浓茶样）、肝脾肿大。全身症状比急黄肝炎轻，消化道症状轻微，乏力不明显，食欲良好。肝实质损伤轻微，PTA、CHE不低，ALT中度升高，胆红素明显升高（以直接为主），ALP、GGT升高，极少出现肝衰竭。预后良好。需排除其他原因导致的梗阻。临床表现—肝炎肝硬化早期诊断困难，须依靠病理、B超、CT诊断。典型者有下述特点：代偿性肝硬化

⑴无明显肝功能衰竭表现⑵门脉高压表现(门、脾V增宽、食道V曲张)，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。⑶白蛋白≥35g/L