中南大学儿科学CentralSouthUniversity概述Summary免疫缺陷病课件

原发性免疫缺陷病

Primaryimmunodeficiency,PID原发性免疫缺陷病

Primaryimmunodefic1原发性免疫缺陷病

Primaryimmunodeficiency,PID目的要求Objective概述Summary免疫系统immunitysystem小儿免疫系统发育特点PID分类

PID共同临床表现PID诊断PID治疗原发性免疫缺陷病

Primaryimmunodefici2目的要求Objective熟悉PID的分类及治疗原则掌握PID临床表现和实验室检查方法目的要求Objective3概述Summary 免疫缺陷病(immunodeficiency,ID)是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。免疫缺陷可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiency,PID）;也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病所致，称为继发性免疫缺陷病（secondaryimmunodeficiency,SID）；因其程度较轻，又称为免疫功能低下（immuno-compromise）。由人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合症（acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS）。概述Summary 免疫缺陷病(immunodefic4免疫系统

免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成1.

免疫器官中枢免疫器官（胸腺、骨髓） 周围免疫器官（脾脏、全身淋巴结、粘膜淋巴组织）2.免疫细胞造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞、血小板3.

免疫分子细胞膜分子（HLA、TCR、BCR、CD等）可溶性分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子）趋化因子（粘附分子及其受体）免疫系统 免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成5SCSLSLProBPreBPTCD4+TH1TH2TCD8+BplasmaBCFURBCPletPMNMΦBM?①②③④⑤⑥THYRUMCD3+EpiCTLIFN-γIL-2IL4、5、6、8、9、10、13IgMIgMIgGplasmaIgGBIgAplasmaIgABIgEplasmaIgESCSLSLProBPreBPTCD4+TH1TH2TCD86小儿免疫系统发育特点

1.单核/巨噬细胞（MC/MΦ）新生儿MΦ数量与成人无差别、INF-γ、INF-

α

、补体水平低下，影响MΦ的吞噬和杀菌功能2.中性粒细胞（PMN）胚胎34周PMN趋化、吞噬和杀菌功能基本成熟，生后头2周上述功能暂时性低下，与缺氧、脑损伤、母体高血压有关。补体水平低下，缺乏趋化因子，导致中性粒细胞功能不足。3.T细胞及细胞因子出生时T细胞自身发育已完善，CD4/CD8比例高，CTL活性不足，易感染，TH2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病。2岁后CD8

T细胞水平接近成人，小于胎龄儿及早产儿T细胞数量少。TH1/TH2水平低，3岁时接近成人水平。小儿免疫系统发育特点1.单核/巨噬细胞（MC/MΦ）7小儿免疫系统发育特点4.B细胞及抗体B细胞功能在胚胎期已成熟，但需抗原与T细胞的多种信号辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，有效的IgG抗体生后3个月才出现。婴儿期各类Ig产生能力均不足，随年龄增长渐达成人水平。（1）IgG唯一通过胎盘的Ig类别，足月新生儿IgG高于母体5～10％婴儿10～12个月，IgG均为自身产生，8～10岁达成人水平。（2）IgM母亲IgM不通过胎盘，出生时脐血IgM水平低，若脐血IgM水平升高，提示宫内感染，生后3～4个月，IgM水平达成人水平50％，1～3岁时，达成人水平75％，婴儿期低IgM血症易患革兰氏阴性菌感染。小儿免疫系统发育特点4.B细胞及抗体8小儿免疫系统发育特点4.B细胞及抗体（3）IgA脐血IgA水平升高，提示宫内感染，1岁时血IgA浓度为成人的20％，12岁才达成人水平。分泌型IgA可从母乳中获取。婴儿分泌型IgA低下，易患呼吸道、消化道、尿路感染。（4）IgD和IgE新生儿血清中IgD和IgE极少，生后可从母乳中获取部分IgE，自身合成能力也不弱。5.补体系统新生儿各补体成分低于成人，生后6～12个月补体浓度和活性接近成人。6.其他免疫分子血浆甘露聚糖结合蛋白（MBP）水平比成人低，未成熟儿生后10～20周，才达足月新生儿水平。小儿免疫系统发育特点4.B细胞及抗体9PID分类、病因及临床特征分类（1）特异性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病，抗体缺陷为主的免疫缺陷病，T细胞缺陷为主的免疫缺陷病，伴有其他特征的免疫缺陷病）（2）免疫缺陷合并其他先天性疾病（3）补体缺陷病（4）吞噬细胞缺陷病PID分类、病因及临床特征分类10PID分类、病因及临床特征50%20%10%18%2%抗体缺陷

T细胞/B细胞联合缺陷

T细胞缺陷

吞噬细胞缺陷

补体缺陷

PID分类、病因及临床特征50%20%10%18%2%抗体缺11PID分类、病因及临床特征（一）联合免疫缺陷病

T和B细胞均有明显缺陷，细胞免疫和抗体均有缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为明显，婴儿期致死性感染1.严重联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)（1）T细胞缺陷，B细胞正常(T-B+SCID),以X－连锁最常见，病因定位于Xq13.1，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15共有受体γ链基因突变所致。生后不久即发生严重的细菌和病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。（2）T和B细胞均缺如(T-B-SCID)：均为常染色体隐性遗传。①重组活化基因(RAG-1/-2)缺陷②腺苷脱氨酶(ADA)③网状发育不良PID分类、病因及临床特征（一）联合免疫缺陷病12PID分类、病因及临床特征先天性免疫缺陷的婴儿在玻璃保护罩內，等待从美国志愿捐献者的骨髓。PID分类、病因及临床特征先天性免疫缺陷的婴儿在玻璃保护罩內13PID分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病

可能是B细胞本身发育障碍，也可是正常B细胞不能接受有缺陷的T辅助细胞的协同信号刺激所致，主要临床表现是化脓性感染。1.X连锁无丙种球蛋白血症

X-linkedagammaglobulinaemia,XLA）

Xq12.3-22的Bruton酪氨酸激酶（btk）基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞（CD20+,CD19+,SIg+B细胞少于2％）。IgM、IgG、IgA均明显下降或缺如。凡男孩低Ig血症者均应进行btk基因筛查。多数患儿生后6～12个月发生反复化脓性感染。终身IVIG治疗本病有效，骨髓移植可能有效。PID分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病14PID分类、病因及临床特征性联低丙种球蛋白血症1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。PID分类、病因及临床特征性联低丙种球蛋白血症15PID分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病 2.常见变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunode-ficiency,CVID）

为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合症，常见年长儿和青年人发病，反复呼吸道感染，胃肠道感染，肠病毒性脑膜炎。部分病人淋巴结肿大，脾大，恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率很高。患儿血清IgG、A显著低下。

3.IgA缺陷（IgAdeficiency）是较为常见的PID，发病率：白种人1/500~1500，日本人1/18500，中国人1/5000~10000。发病机制不明，轻症可无症状，多数人能活到壮年或老年，部分人IgA可逐渐升至正常水平，反复呼吸道感染，肠道，泌尿道感染，哮喘和肠吸收不良发生率高，男女均可发病。应避免使用丙种球蛋白。PID分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病16PID分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病 4.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症（infantstrensienthypogammaglobulinemia）因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下，约3岁后才逐渐回升，其机理不明。（三）以T细胞为主的免疫缺陷病新近发现，病因学尚不清楚。1.CD4+T细胞缺陷。2.CD7+T细胞缺陷。3.IL-2缺陷等等，易患隐球菌脑膜炎，念珠菌感染。PID分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病17PID分类、病因及临床特征（四）伴有其他特征的免疫缺陷病1.湿症血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）X染色体短臂的WAS蛋白（WAS）基因突变是本病的病因。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高，淋巴细胞减少，多数患儿在3岁左右因严重出血和感染死亡。2.胸腺发育不全综合症（DiGeorgesyndrome）80~90%的病例伴有染色体22q11-trr缺失，引起心脏畸形（cardiacabnormalitis）、面部异常（abnormalfacies）、胸腺发育不良（thymichypoplasia）、腭裂（cleftpalate）、低钙血症（hypocalcemia）,故称CATCH22。骨髓和胸腺移植已有成功报告。PID分类、病因及临床特征（四）伴有其他特征的免疫缺陷病18PID分类、病因及临床特征Wiskott-Aldrich综合症为性联隐性遗传缺陷病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。PID分类、病因及临床特征Wiskott-Aldrich19PID分类、病因及临床特征DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良）

先天性选择性T细胞缺陷是妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙，肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。PID分类、病因及临床特征DiGeoge综合症20中南大学儿科学CentralSouthUniversity概述Summary免疫缺陷病课件21中南大学儿科学CentralSouthUniversity概述Summary免疫缺陷病课件22中南大学儿科学CentralSouthUniversity概述Summary免疫缺陷病课件23中南大学儿科学CentralSouthUniversity概述Summary免疫缺陷病课件24PID分类、病因及临床特征（五）吞噬细胞数量和功能缺陷1.严重先天性中性粒细胞减少症（SCN,Kostmann综合症）2.慢性肉芽肿病（chronicgrannlomatous,CGD)（六）补体缺陷（complementdeficiency）

反复感染、风湿性疾病、补体上游成分C1~C4缺陷，易发生反复化脓性感染；下游成分C5~C9缺陷易发生革兰氏阴性感染，尤其是奈瑟氏菌感染。上游成分缺乏伴风湿性疾病几率远高于下游成分缺乏。PID分类、病因及临床特征（五）吞噬细胞数量和功能缺陷25原发性免疫缺陷病的共同临床表现（一）反复和慢性感染1.感染发生的年龄40%1岁以内，40%1~5岁，15%6~16岁，5%成人2.感染的部位呼吸道最常见，其次胃肠道、皮肤、全身感染

3.感染的病原体抗体缺陷，易发生化脓性感染；T细胞缺陷，易发生病毒、结核、沙门氏菌、霉菌、原虫感染；补体缺乏，易发生奈瑟菌感染；中性粒细胞缺陷，病原体常为金黄色葡萄球菌4.感染的过程反复发作，迁延不愈，治疗效果欠佳原发性免疫缺陷病的共同临床表现（一）反复和慢性感染26原发性免疫缺陷病的共同临床表现（二）肿瘤和自身免疫性疾病 淋巴瘤最常见，淋巴细胞白血病，以及其他肿瘤 自身免疫性疾病常见溶血性贫血，血小板减少性紫癜，系统性血管炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，免疫复合物性肾炎，Ⅰ型糖尿病，免疫性甲状腺功能低下和关节炎。原发性免疫缺陷病的共同临床表现（二）肿瘤和自身免疫性疾病27原发性免疫缺陷病的诊断（一）病史 1.过去史 2.家族史（二）体格检查（三）实验室检查 1.初筛实验2.进一步检查 3.特殊或研究性试验原发性免疫缺陷病的诊断（一）病史28免疫缺陷病的实验室检查(1)

初筛试验进一步检查特殊/研究性试验——B细胞缺陷IgG、M、A水平细胞计数(CD19或CD20)进一步B细胞表型分析同族凝激素IgG亚类水平淋巴结活检嗜异凝集素IgD和IgE水平抗体反应(φ

x174,KLH)抗链球菌溶血素

抗体反应(破伤风、白喉、体内Ig半衰期O抗体

白喉、风疹、流感菌疫苗体外Ig合成分泌型IgA水平伤寒、肺炎球菌疫苗)B细胞活化增殖功能侧位X线咽部腺样体影基因突变分析免疫缺陷病的实验室检查(1)初筛试验29

初筛试验进一步检查特殊/研究性试验——T细胞缺陷外周淋巴细胞计数及形态T细胞亚群计数进一步T细胞表型分析,细胞因子及胸部X片胸腺影(CD3、CD4、CD8)其受体测定,(如迟发皮肤过敏试验丝裂原增值反应或

IL-2，IFN-γ，(腮腺炎、念珠菌、破伤混合淋巴细胞培养，TNF-α)

风类毒素、毛霉菌素、

HLA配型细胞毒功能结核菌素或衍生物)染色体分析(NK,CTL,ADCC)酶测定:ADA，PNP皮肤，胸腺活检，胸腺素测定，细胞活化增殖功能，基因突变分析免疫缺陷病的实验室检查(2)初筛试验30

初筛试验进一步检查特殊/研究性试验——吞噬细胞计数化学发光试验粘附分子测定WBC及形态学WBC动力观察(CD11b/CD8，选

NBT试验特殊形态学和趋化性择素配体)IgE水平吞噬功能测定变形性、粘附和凝杀菌功能测定集功能测定氧化代谢功能测定酶测定(MPO,G6PD，NADPH氧化酶)