我院临床药师对万古霉素血药浓度监测的研究与探讨

万古霉素：概述属于三环糖肽类抗生素，有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药（PAE1－2h）疗效与给药间隔内浓度大于MIC时间(T>MIC)有关最佳杀菌浓度为4～5倍MIC(AUC0-24/MIC>400时，可使细菌清除)现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品万古霉素β含量不低于95%，发酵中其他杂志<4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。

输注速率5mg/mL静脉输注至少滴注1h，或最大输注速率应<10mg/min稳定性室温(1至30℃)下保存，配制后的溶液应尽早使用，若必须保存，则可保存于室温、冰箱内，在24小时内使用万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRSA诊治4使用疗程5万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度)[A]腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢

[M]体内基本不代谢分布

[D]蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除

[E]肾清除率为1.09~1.37mL/(kg•min)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素药物相互作用不得合用氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物慎用：利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血危险，万古霉素使华法林作用增强45%万古霉素药物相互作用药物名称临床症状及处置方法机理及危险因素全身麻醉药硫喷妥钠等同时给药时可出现红斑、组胺样潮红、过敏反应等副作用在全身麻醉开始前1小时停止静滴本药机理：全身麻醉有致过敏释放组胺的作用，本品也有释放组胺作用，但其相互作用的机理不明有肾毒性和耳毒性的药物氨基糖苷类抗生素阿米卡星、妥布霉素等含铂抗肿瘤药物顺氯氨铂等可引起肾功能、听觉的损害及加重，所以应避免连用，若必须合并用药应慎重给药机理：两种药物均有肾毒性和耳毒性其相互作用的机理不明危险因素：肾功能损害、老年及长期用药患者有肾毒性药物两性霉素Ｂ环孢菌素可引起肾功能的损害及加重所以应避免连用，若必须合并用药应慎重给药机理：两种药物均有肾毒性其相互作用的机理不明危险因素：肾功能损害、老年及长期用药患者万古霉素作用机制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细胞膜的通透性1万古霉素：抑制细菌浆内RNA合糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)[细菌细胞]30×××万古霉素给药剂量与调整肾功能正常患者：15~20mg/kg，静脉滴注每12h一次不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功不全肌酐清除率(ml/min)万古霉素给药间歇正常≥501gQ12H轻度20－500.5gQ12-24H中度10－190.5gQ24－48H重度<100.5gQ48-96H间歇血液透析一般4-7天给1g，结合血药浓度调整给药血液滤过一般Q24-48H，结合血药浓度调整给药Ccr＝(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl).女性按计算结果×0.85.万古霉素的安全性不良反应发生情况肾功能损害发生率约1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别常规用药剂量(15~20mg•kg-1)导致肾功能损害少见耳毒性近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见单药治疗患者不推荐监测耳毒性红人综合症与药物纯度和输液速度有关由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60min，一般不会发生这种反应其他胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等发生率都很低万古霉素血药浓度监测-不需常规监测合用其他耳、肾毒性药物的患者肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血清谷浓度在15-20mg/L的患者并且长疗程患者适应症首次监测血药浓度：宜同时监测血药峰、谷浓度之后如需连续监测：可仅监测谷浓度3-4个维持剂量后：在下一次给药前采集血清谷浓度血样透析患者：血药浓度监测宜在透析结束后6h进行治疗浓度范围：谷浓度5~10mg/L；峰浓度20~40mg/L可能的中毒浓度为谷浓度>10mg/L，峰浓度>50mg/L现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率血谷浓度过低（<10mg/L）与万古中介出现有关MIC<1mg/L时，1g,Q12h可达AUC0-24/MIC>400,细菌清除MIC>2mg/L时，难以达到AUC0-24/MIC>400,建议换药万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRSA诊治4微生物学及药敏3使用疗程5万古霉素药敏检测方法的选择抗菌药物常用药敏检测方法纸片扩散法稀释法Etest宏量稀释法微量稀释法琼脂稀释法美国临床实验室标准化协会（CLSI）推荐的万古霉素敏感性测定方法为保证将治疗的风险性降到最低，2006年，CLSI改变了万古霉素对金黄色葡萄球菌药敏折点，使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗效果更为符合。2005年≤4mg/L敏感4－16mg/L中介

≥32mg/L耐药2006年≤2mg/L敏感4－8mg/L中介

≥16mg/L耐药万古霉素对革兰阳性菌

耐药变迁及对临床治疗影响细菌主要发现MRSA1.抗菌活性良好2.全球仅9株耐药菌株3.2010年国内监测未发现耐药菌株4.hVISA与VISA：临床意义仍存争议概念检测尚无标准缺乏好的回顾研究不同研究结果不一肠球菌耐粪肠球菌：0.3-1.1%；耐屎肠球菌：3.5%-4.1%（我国）PRSP未检出耐万古霉素的肺炎链球菌和溶血链球菌其他迄今全球未报道耐万古霉素的艰难梭菌、李斯特菌、棒状杆菌等阳性菌PRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌MIC>4mg/LVRSA:万古霉素耐药金黄色葡萄球菌

VISA:万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌

HVRSA:万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(HETERO-VRSA)

各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同:

美国CLSI2006年的新标准规定MIC≥16ΜG/ML为耐药,4～8ΜG/ML为中介,≤2ΜG/ML为敏感

英国BSAC及瑞典SRAG标准,MIC≥8ΜG/ML即为耐药

万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种:hVRSA是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完全耐药的亚克隆,出现频率为10-6或以上,可用万古霉素选择平板筛选出来,并且在无抗生素的培养基上连续培养9d以上耐药性保持稳定

。hVRSA是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱导的因素,大部分hVRSA是通过回顾性研究发现的,其临床意义仍不明确。美国CDC规定hVRSA目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRSA诊治4MRSA诊治4使用疗程5MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎经验性抗MRSA治疗指征

一、社区获得性肺炎(CAP)其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史静脉毒瘾从事身体密切接触的某些体育运动的运动员(如：橄榄球)群聚/不健康的生活方式如军营中的士兵、监狱中的犯人免疫功能低下或罹患多种严重基础疾病流感并发细菌性肺炎重症肺炎，且影像学呈现坏死性肺炎危险因素GRAFFUNDEREM，VENEZIARA.Riskfactorsassociatedwithnosocomialmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)infectionincludingprevioususeofantimicrobials[J].JAntimicrobChemother,2002,49(6):999-1005.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.经验性抗MRSA治疗指征

二、医院获得性肺炎(HAP)其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史严重脓毒症或脓毒症休克下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌近3月内接受抗菌药物治疗史机械通气治疗≥5天年龄≥65岁长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院者，或近90天曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者危险因素具备

2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.PEAF，VIALEP.TheAntimicrobialtherapypuzzle:couldpharmacokinetic-pharmacodynamicrelationshipsbehelpfulinaddressingtheissueofappropriatepneumoniatreatmentincriticallyillpatients?[J].ClinInfectDis,2006,42(12):1764-1771.三、PRSPPRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌青霉素MIC≥4mg/ml时对β内酰胺类严重过敏者如果存在PRSP风险(如发病前3个月内用过抗生素)住院(包括住ICU)的重症CAP患者治疗指征经验性抗MRSA治疗耐药肠球菌肺炎的指征：万古霉素仅可用于

内酰胺酶阳性、青霉素耐药的粪肠球菌确诊者，但此种情形很少见万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.MRSA感染治疗用药万古霉素治疗肺炎特别是HAP(含VAP)要求谷浓度达到15mg/l~20mg/l肾功能正常者给药剂量15-20mg/kgq8-12h感染类型治疗类型推荐CAP经验性联合MSSA敏感药物*直至鉴定为MRSA时改用万古霉素PRSP(分离率10%)目标性肺炎链球菌青霉素MIC

4mg/l，不作为经验性治疗HAP经验性适用于近3月内未使用过糖肽类药物者目标性MRSA对万古霉素MIC＜2mg/L者*敏感药物=苯唑西林、双氯西林、头孢唑啉等MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎血流感染的经验治疗：成人感染类型治疗推荐危及生命的血流感染(无明显病灶)抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌氨基糖苷类联合第三、四代头孢菌素哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉维酸疑MRSA：加用万古霉素疑VRE：加用利奈唑胺或奎努普汀/达福普汀静脉导管相关血流感染万古霉素达托霉素如免疫功能缺陷(烧伤或粒细胞缺乏)万古霉素联合抗假单胞菌第三代头孢菌素或抗假单胞菌青霉素、碳青霉烯类、第三代头孢菌素联合抗假单胞菌氨基糖苷类血流感染的经验治疗：成人病原治疗非复杂性血流感染应给予至少2周万古霉素或达托霉素6mg/kgqd静脉滴注复杂性血流感染依据感染的严重程度，建议疗程4-6周可应用达托霉素8-10mg/kgqdMRSA血流感染不推荐在万古霉素加用庆大霉素或利福平应进行临床评估明确感染源和感染程度，并对其他部位感染进行清除和/或清创推荐起始血培养阳性2-4天后再行血培养，而后根据需要进行，以明确血流感染是否清除推荐对所有血流感染成人患者行超声心动图检查以明确有否合并心内膜炎LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.CID2011:52(3):e18-e55.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎神经外科围手术期预防性治疗MRSA手术类型普通清洁手术创伤或植入物手术头孢唑林1.0g切皮前1小时内静脉应用MRSA高发病区万古霉素1.0g切皮前1小时内静脉应用中枢神经系统MRSA感染的治疗MRSA导致CNS感染常是神经外科操作的并发症常与邻近的感染灶相关菌血症以及感染性心内膜炎血行传播的并发症中枢神经系统MRSA感染可选择抗生素非常有限MRSA多重耐药许多抗生素不能透过血脑屏障以达到治疗浓度目前针对中枢神经系统MRSA感染无RCT研究万古霉素一直是首选药物经验治疗：选用第3代、第4代头孢菌素或美罗培南联合万古霉素中枢神经系统MRSA感染的治疗感染类型首选治疗替代治疗脑膜炎静脉万古霉素治疗2周万古霉素联合利福平600mg/d或300-450mgbid利奈唑胺600mgPO或IVbidTMP-SMX5mg/kgIVq8-12h脑脓肿、硬膜下积脓和硬脊膜下脓肿评估后进行外科切除脓肿或脓肿引流万古霉素IV4-6周万古霉素联合利福平600mg/d或300-450mgbid细菌性海绵窦或静脉窦栓塞外科评估手术切除和引流感染源或脓肿万古霉素IV4-6周万古霉素联合利福平600mg/d或300-450mgbid小儿患者万古霉素中枢神经系统分流管感染：推荐拔管，重复多次脑脊液培养阴性时，考虑重新置管MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎中性粒细胞缺乏伴发热定义发热：单次口温测定≥38.3℃或体温≥38.0℃持续超过1小时中性粒细胞缺乏：ANC＜0.5×109/L或预期以后48小时减至＜0.5×109/L经验性治疗原则对于预期中性粒细胞缺乏的时间较长(>7天)或严重中性粒细胞缺乏(ANC≤100细胞/mm3)和/或存在明显的内科合并病，如低血压、肺炎、新发腹痛或神经系统变化的高危患者，应尽早住院进行经验性抗感染治疗经验性抗感染治疗首选抗革兰氏阴性杆菌广谱抗生素ANC=中性粒细胞减少MRSA经验性治疗指征任一部位的皮肤或软组织感染临床疑有严重导管相关感染

(例如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎)

X线摄片检查确认的肺炎严重黏膜炎，尤其是应用氟喹诺酮类药物预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植在最终鉴定和敏感性检测结果出来前，血培养革兰氏阳性细菌阳性血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据治疗指征FREIFELDAG,BOWEJ,SEPKOWITZKA.,etal.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,2011,52(4):427－431.发热和中性粒细胞缺乏期间调整抗菌药物的选择革兰阳性菌感染部位和/或分离出MRSA应加用抗MRS药物中性粒细胞缺乏伴发热患者初始应用标准剂量的抗革兰氏阴性菌广谱抗生素治疗后血液动力学仍不稳定者，应扩大抗菌谱，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物，此时可以选用抗MRS药物FREIFELDAG,BOWEJ,SEPKOWITZKA.,etal.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,2011,52(4):427–431.MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎骨关节感染

一、化脓性骨髓炎抗菌治疗前先留取相应标本送细菌培养以尽早明确病原菌和药敏结果尽早开始抗生素经验治疗，根据患者个体情况可选择胃肠外、口服或先胃肠外继以口服应同时进行外科清创去除死骨或异物，但通常不需外科处理治疗MRSA骨髓炎的疗程至少8周经验治疗初始推荐后续治疗化脓性骨髓炎80%为金葡菌万古霉素1.0q12h或达托霉素6mg/kgqd静脉滴注复方磺胺甲噁唑2片bid首剂加倍联合利福平600mgqd、利奈唑胺600mgbid或克林霉素600mgtid口服可在上述抗生素的基础上加用利福平口服骨关节感染

二、化脓性关节炎治疗需全身应用抗菌药物