抗血管生成治疗的共识与争议- 王哲海院长

抗血管生成治疗在非小细胞肺癌中的共识与争议山东省肿瘤医院王哲海教授NP-AVS-2016.02-014ValidUntil2018.02声明本资料仅代表个人观点,旨在促进学术信息的沟通和交流.处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书.抗血管治疗的共识与争议治疗时机及使用时间共识：一线治疗且使用至疾病进展争议：是否可以跨线使用？维持治疗共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？适用人群选择共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？联合药物选择共识：可以和所有化疗药物连用争议：是否可以和其他靶向药物连用共识：一线治疗可以使患者获益更多争议：是否可以跨线使用？共识与争议一：治疗时机及使用时间全球、亚洲及中国数据均证实抗血管生成治疗能使晚期一线NSCLC患者疗效提升SandlerAetal.,NEnglJMed.2006;355:2542-2550.E4599研究证明贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇能显著改善患者PFS/OS/ORR贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇HRP中位PFS(月)6.24.50.66<0.0016个月PFS55%33%1年PFS15%6%中位OS(月)12.310.30.790.003ORR35%15%1.00.80.60.40.2006121824303642时间（月）OS10.312.3HR=0.79;P=0.0031.00.80.60.40.200306121824时间（月）PFSHR=0.66;P<0.0016.34.5贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂（n=434）紫杉醇/卡铂（n=444）

贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂（n=434）紫杉醇/卡铂（n=444）

延长2个月延长1.7个月共识：一线治疗可以使患者获益更多中位OS（月）3630241812AVAiL16亚洲安慰剂+卡铂/吉西他滨（n=33）亚洲卡铂/吉西他滨+贝伐珠单抗

7.5mg/kg（n=38）亚洲卡铂/吉西他滨+贝伐珠单抗15mg/kg（n=34）0中位OS（月）SAiL2–436302418126全球化疗+贝伐珠单抗（n=2,212）亚洲化疗+贝伐珠单抗（n=314）中国化疗+贝伐珠单抗（n=198）0AVAiLIII期研究和SAiLIV期研究证实亚洲患者的OS获益更多

1.Moketal.,APJCO2011.

2.Tsaietal.,JThoracOncol2011.3.Crinòetal.,LancetOncol2010.4.Zhouetal.,ClinTransOncol2014.超过18个月共识：一线治疗可以使患者获益更多OS估计值1.00.80.60.40.2017.724.3时间（月）05101535202530HR=0.68（0.50–0.93），p=0.0154延长6.6个月BEYOND主要终点：贝伐珠单抗

联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS&OSPFS1.00.80.60.40.206.59.2时间（月）05101520HR=0.40（0.29–0.54），p<0.0001延长2.7个月贝伐珠单抗+

卡铂/紫杉醇（n=136）安慰剂+

卡铂/紫杉醇（n=133）ORR54%26%P值P<0.0001DCR95%89%据截止时间2013年1月27日ZhouCC,etal.JClinOncol2015.ZhouCC,etal.2014APLCC.共识：一线治疗可以使患者获益更多贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇安慰剂+卡铂/紫杉醇BEYOND研究：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇

ORR及DCR分别为54%及95%据截止时间2013年1月27日ZhouCC,etal.JClinOncol2015.ZhouCC,etal.2014APLCC.研究终点B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位缓解持续时间,月

(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)共识：一线治疗可以使患者获益更多E4599腺癌预设亚组证实获益达3.9个月Sandleretal.,NEJM2006.Sandleretal.JTO2010.共识：一线治疗可以使患者获益更多3.9个月OSHR=0.696.6个月OSHR=0.65PFSHR=0.65PFSHR=0.4国内外注册研究证实贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇治疗晚期腺癌患者有更好的获益PFS1008060402000612182430时间(月)PFS(%)多西他赛+贝伐珠单抗中位PFS：4.4个月多西他赛中位PFS：3.4个月HR=0.71;95%CI:0.47-1.09分层log-rankP=0.058(单侧)1008060402000612182430时间(月)OS(%)多西他赛+贝伐珠单抗中位PFS：13.1个月多西他赛中位PFS：11.0个月HR=0.74;95%CI:0.46-1.19分层log-rankP=0.11(单侧)MasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract8056OS一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益；争议：是否可以跨线使用？WJOG5910L:一线贝伐跨线治疗可以使患者获益No-BBPBBPn1007351中位ppOS7.5月10.4月多因素分析：HR0.74，95%CI0.64-0.84;P<0.001首次PD60天内为界标首次PD30天内为界标No-BBPBBPN*1007374中位ppOS10.0月11.4月HR0.83，95%CI0.72-0.95;P=0.006ARIES研究：贝伐跨线治疗可以使患者获益争议：是否可以跨线使用？抗血管生成药物跨线治疗是否更多获益？ClinicalTrial.COM:NCT01351415AvaALL研究争议：是否可以跨线使用？主要终点:OS次要终点：6、12、18个月OS率以及首次PD至二次、三次PD的PFS和TTP入组主要终点:OSPD1SOC2*

+

贝伐珠单抗SOC3‡

+

贝伐珠单抗SOC4

±

贝伐珠单抗SOC2*SOC3‡SOC4PD3随机1:1PD2IIIB/IV期非鳞癌NSCLC含铂双药方案治疗(4–6个周期)+贝伐珠单抗

加≥2个周期的贝伐珠单抗维持治疗n=600*SOC2:NSCLC二线治疗适应症内药物

‡SOC3及以后:根据研究者选择适应症内药物共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？共识与争议二：维持治疗贝伐珠单抗联合化疗为患者接受后续治疗带来更多机会Pateletal.,JClinOncol2013Belanietal.,ASCO2010Fidiasetal.,JClinOncol2009Paz-Aresetal.,LancetOncol2012接受第5周期一线治疗或首周期维持治疗的患者比例贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇贝伐珠单抗+含铂两药（无培美曲塞）贝伐珠单抗+培美曲塞/顺铂卡铂/紫杉醇吉西他滨/卡铂培美曲塞/顺铂贝伐珠单抗+吉西他滨/顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨/卡铂贝伐珠单抗+卡铂/培美曲塞贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇E45991ATLAS2AVAPERL4E4599对照组1多西他赛维持7PARAMOUNT(S124)8AVAiL*3AVAiL对照组3吉西他滨维持6POINTBREAK5POINTBREAK5*：7.5与15mg/kg组合并分析Roche,dataonfileJohnsonetal.,JClinOncol2013Recketal.,AnnOncol2010Barlesietal.,AnnOncol2014共识：维持治疗可以延长患者总生存AVAPERL：研究设计分层因素：性别、吸烟状态、随机时疗效既往未经治疗

IIIB–IV期非鳞癌NSCLCn=376贝伐珠单抗

n=125贝伐珠单抗+培美曲塞

n=128贝伐珠单抗‡+培美曲塞‡

+顺铂‡CR/PR/SD(RECIST)§一线诱导

4个周期,q3wPD持续维持q3w直至PD随访Rn=25311研究始于2009年*随机开放III期研究‡贝伐珠单抗剂量=7.5mg/kg;培美曲塞剂量=500mg/m2;顺铂剂量=75mg/m2§RECIST-相关终点的评估始于诱导治疗前阶段BarlesiFetal.,AnnOncol2014;25:1044-1052.共识：维持治疗可以延长患者总生存PFS及OS：自随机起BarlesiFetal.,AnnOncol2014;25:1044-52.至事件发生时间（月）1.00.80.60.40.20.003691215182124累积生存率HR=0.57（95%CI：0.44-0.75）P<0.00013.7个月7.4个月贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗贝伐珠单抗+培美曲塞（剔除相关数据）贝伐珠单抗（剔除相关数据）共识：维持治疗可以延长患者总生存1.00.80.60.40.20.00369121518212427303336394213.2个月17.1个月HR=0.87（95%CI：0.63-1.21）P<0.29至事件发生时间（月）累积生存率PFSOS揭示抗血管生成药物最佳维持治疗方案选择ClinicalTrial.COM:NCT01107626.争议：维持治疗的方案选择是什么？第一个随机对照比较安维汀及单药化疗在维持治疗疗效第一个安维汀与培美曲塞H2H研究仅是维持治疗不是真正的1L研究Q22016数据揭晓Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,ORR,safety,pharmacokinetics,biomarkers1LNSCLCstageIIIBorIV

(n=1,282)Avastin15mg/kgAvastin15mg/kg+Pemetrexed4cyclesRandomise1:1:1Avastin15mg/kg

+carbo/pacliPemetrexed共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用

争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？争议二：适用人群选择目前不适用人群咯血史显著的心功能不全8/10mNSCLC适用于贝伐珠单抗AvastinSmPC;Synovate其中包括:CNS转移可控的高血压中央型肿瘤肿瘤空洞使用抗凝治疗ECOGPS≥2大多数肺腺癌患者都可以从贝伐治疗中得到获益共识：大多数一线非鳞NSCLC患者均可使用荟萃分析：贝伐珠单抗未增加脑转移患者CNS出血率BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为5~29%经治与未经治CNS转移灶的出血率相近CNS出血率(%)数据组入组患者数CNS转移患者数贝伐单抗组非贝伐组A:13个

随机对照研究

8,443

贝伐组:n=91

非贝伐组:n=963.29

1.04

B:2个开放性研究(ATHENA和SAiL)4,382

贝伐组:n=321

0.93

–

C:2个入组经治CNS转移患者的前瞻性研究845

贝伐组:n=141

0.80

–

贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？CoreyJ.Langer,MD,et.al.JClinOncol2015争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？汇总分析：OS汇总分析：PFS年龄组<6565-7470-74<75≥75n7354532031188157HR0.750.800.680.781.0595%CI0.62-0.890.64-1.000.48-0.960.68-0.890.70-1.570.40.60.811.21.41.6年龄组<6565-7470-74<75≥75n7354532031188157HR0.710.620.570.690.9595%CI0.60-0.850.49-0.780.40-0.810.60-0.790.62-1.440.40.60.811.21.41.6E4599和POINTBREAK汇总分析证实<75岁患者可以从贝伐中获益(A)<75岁患者中位OS(B)>75岁患者中位OSCoreyJ.Langer,MD,et.al.JClinOncol2015E4599和POINTBREAK汇总分析证实<75岁患者可以从贝伐中获益争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？基线影像学特征贝伐珠单抗治疗期间发生严重肺出血病人(n=13)贝伐珠单抗治疗期间未发生严重肺出血的病人(n=1476)单变量风险比(95%CI)总体P值可测量病灶数

1(n=1124)2-4(n=342)5-10(n=23)9401115338231.01.47(0.33-5.29)无法评估0.604可测量病灶最大径

<3cm(n=489)