咪唑谷氨酸盐离子液体的合成及催化应用

咪唑谷氨酸盐离子液体的合成及催化应用

离子液体是指完全由特定的离子和阴离子组成的、在室温下用作溶液的材料。室温离子液体是一种优良溶剂,可以溶解极性和非极性有机物、无机物,易于分离,可以循环使用。离子液体的液态范围很宽,无蒸汽压,不挥发,不会造成环境污染,被誉为绿色溶剂［1］。但离子液体的实际合成过程并非是绿色的,如常用的咪唑类离子液体的合成需要经过离子交换反应,使用挥发性溶剂(如二氯甲烷)和水溶剂,产生大量的废有机溶剂、废水和固体废物［2］;氯铝酸盐离子液体遇到水和空气不稳定;六氟磷酸盐离子液体很不稳定,当遇到湿气时就会发生水解作用而释放出氟化氢气体［3］。尽管这些离子液体不会通过自身的蒸发而进入外界环境,但是它们几乎都易溶于水,从而进入生物圈。离子液体对环境造成的污染会多大、离子液体在自然界的降解性如何,以及离子液体在生物体内的累积程度和对生物体的毒性等一系列问题引起了人们的重视。为了获得更加绿色的离子液体,开发生物可再生资源,采用天然产物合成室温离子液体或直接合成可降解离子液体开始受到广泛关注［4］。以天然氨基酸为原料合成的氨基酸离子液体就应运而生。氨基酸离子液体是指以天然氨基酸为原料合成的含有氨基酸阳离子或阴离子的离子液体,具有氨基酸的结构特征。Fukumoto等［5］在2004年首先合成了以1-乙基-3-甲基咪唑鎓为阳离子、20种天然氨基酸为阴离子的氨基酸离子液体。与其他离子液体相比,氨基酸离子液体具有毒性低、生物相容性好、可降解性好的特点。由于氨基酸离子液体具有许多独特的性质并且生产成本低,使其在实验和理论研究上都得到广泛的重视,在手性溶剂、催化剂、多肽合成中间体、制药等领域拥有一定的应用空间。咪唑及其衍生物因其特异的质子授受性能、共轭酸碱性能及选择络合性能而被誉为“生物配体”或“生物催化剂”;烷基咪唑及其衍生物所制成的离子液体作为一种无污染的、绿色的、可循环使用的环境友好溶剂,在有机合成及催化反应等方面的应用也很广泛［6］。目前,咪唑类离子液体以其各方面的优势已逐渐成为离子液体研究的主流。阿司匹林(学名为2-乙酰氧基苯甲酸,或乙酰基水杨酸)的经典制备方法是使用乙酸酐或乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸酰化制得。该生产工艺成熟,产率在60%左右,但是使用硫酸作催化剂不仅副反应多使产品色泽深,不利于提纯,而且对设备腐蚀严重,废酸液排放更会对环境带来严重污染。为此,研究和开发新的催化剂合成阿司匹林己受到人们的关注［7］。涉及到的催化剂有氢氧化钠、Lewis酸、三氯稀土化合物、有机羧酸等。但是这些催化剂有些制备过程复杂、有些价格昂贵、有些对反应条件要求苛刻,而且多数仍存在潜在的污染问题。此外,这些催化剂多为固体,而产品阿司匹林也为固体,因此使用这些催化剂还必然会给产品的提纯和催化剂的重复使用带来很大的困难。离子液体可能正是解决上述问题的理想催化剂。研究者发现,离子液体作为催化剂不仅表现出环保方面的优势,而且可以增强催化效率,提高产品质量。因此,利用离子液体催化合成阿司匹林值得尝试［8］。本文以2-甲基咪唑为原料,与L-谷氨酸反应合成新型的氨基酸离子液体,并研究其在合成阿司匹林中的催化性能。该研究对丰富氨基酸离子液体种类和对酯类药物的绿色生产都有一定的实用参考价值。1实验部分1.1傅里叶变换红外光谱仪QTRAP5500型LG-MS仪(ABSCIEX公司);769YP-15A型傅里叶变换红外光谱仪(德国Bruker公司);CL-200型真空旋转蒸发器;SH05-3型恒温磁力搅拌器;SHZ-D型循环水式真空泵。717型强碱性阴离子交换树脂,2-甲基咪唑,溴乙烷,乙酸乙酯,L-谷氨酸,水杨酸,乙酸酐等化学品均为市售分析纯试剂。1.2氨基酸1-乙基-2-甲基咪唑的合成将4.11g2-甲基咪唑和10.90g溴乙烷置于具塞锥形瓶中,用恒温磁力搅拌器搅拌,直到反应瓶内生成淡黄色油状液体。待反应结束后,冷却到室温,得到溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓粗产物。过量的溴乙烷用乙酸乙酯萃出,70℃真空干燥24h得溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓。将溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓的水溶液通过强碱型阴离子交换树脂得到氢氧化-乙基-2-甲基咪唑鎓。称取与溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓等摩尔的L-谷氨酸,加入适量的蒸馏水并加热搅拌至谷氨酸全部溶解,与上述氢氧化-乙基-2-甲基咪唑鎓溶液混合,置于250mL的三颈烧瓶中,用恒温磁力搅拌器搅拌,减压蒸馏除去未反应完的原料,并用蒸馏水反复洗涤,直至洗涤液呈中性时停止洗涤。减压蒸馏除去水,得到谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓。将目标产物真空干燥24h后密封保存。1.3蒸发法向淡黄色粘稠状氨基酸离子液体中加入一定体积的乙腈∶甲醇(体积比9∶1),不断搅拌至白色固体析出,过滤除去未反应的谷氨酸,将滤液70℃旋转蒸发除去溶剂。重覆以上操作,至溶液不再析出谷氨酸,将滤液70℃旋转蒸发除去溶剂,得到透明近乎无色的粘稠状氨基酸离子液体。1.4阿斯匹林的合成在50mL圆底烧瓶中,加入2.76g(0.020mol)干燥的水杨酸和4mL(0.040mol)新蒸的乙酸酐,再加入一定量的谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓作催化剂,充分摇动。水浴加热使水杨酸全部溶解,保持瓶内温度在70℃左右,维持一定时间,并经常摇动。稍冷后,在不断搅拌下倒入100mL冷水中,并用冰水浴冷却15min,抽滤,冰水洗涤,得阿司匹林粗产品。将粗产品转至250mL圆底烧瓶中,装好回流装置,向烧瓶内加入100mL乙酸乙酯和2粒沸石,加热回流,进行热溶解。然后趁热过滤,冷却至室温,抽滤,用少许乙酸乙酯洗涤,干燥,得白色片状晶体产品,称重,计算产率。2结果与讨论2.1阳离子液体的质谱表征2.1.1IR由图1可以看出,3423.21cm－1处出现较宽的吸收峰,同时在1400和915.16cm－1处有吸收峰,说明含有羧基,羧基峰与—NH2峰重叠,故形成一个较宽的吸收峰。1531.28、1395.47cm－1处的吸收峰为羧基与碱作用形成羧酸盐之后原有的三个特征峰消失后新出现的羧酸根的反对称和对称伸缩振动峰。3423.21、1400、915.16、1531.28、1395.47cm－1同时存在,说明谷氨酸分子中一个羧基发生反应,另一个羧基保持原有的状态。3150cm－1附近为咪唑环上的C—H伸缩振动峰。2978.24和2709.24cm－1附近的吸收峰为饱和的甲基和亚甲基的对称伸缩振动和反对称伸缩振动峰。1680cm－1处的吸收峰为羧基中的Cue5caO伸缩振动峰。1531.28cm－1附近为咪唑环上的C—N伸缩振动峰,与羧酸根的反对称和对称伸缩振动峰重叠。1421.41cm－1附近的吸收峰为饱和C—H的面内弯曲振动峰。1100cm－1附近的吸收峰为咪唑环上的C—H面内弯曲振动。1000cm－1以下的吸收是各种C—H键的面外弯曲振动引起的。2.1.21HNMR以DMSO-d6为溶剂,测得δ=1.37(s,1H),1.50(q,2H),2.30(m,3H),2.75(t,3H),4.20(m,2H),4.34(m,2H),6.92(s,H),7.20(d,2H),7.25(s,2H)。咪唑环上质子的化学位移与阴离子和溶剂种类及浓度有关,阴离子对咪唑环上甲基的质子化学位移影响较大,而对咪唑环上4号位氢和5号位氢的影响较小,这种现象可以通过氢键和咪唑环堆垛来解释［9］。4号位氢和5号位氢的化学位移很接近,微小的差别是由于2个N原子连接的不同取代基造成的;但总的来说,1号位上N取代的乙基对咪唑环质子的化学位移影响并不大。与4号位氢、5号位氢相比,2号位上氢的化学位移明显向低场移动,这是因为C2与2个带负电的N相连,导致C2的电子云密度降低,同时离子液体中的阴离子易与呈酸性的咪唑环2号位上的氢形成氢键,使其受到的屏蔽作用减小,离子液体谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓的1HNMR图谱上2号位氢的化学位移消失可能是实验的匀场时间不够所致,郑卓群［10］的工作中也出现过这样的情况。2.1.3MS要确定离子液体的整体结构,需要同时包括阳离子和阴离子的质谱分析,以确定目标产物的相对分子质量。结果表明,所得到的谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓的阳离子的质荷比(m/z)为111.8,阴离子的m/z为146.7。综合产物的IR、1HNMR及MS的结果,可以确定所合成的产物是谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓,其分子量为258.5,是一种淡黄色的粘稠液体。2.2催化剂的用量对阿斯匹林反应的影响2.2.1离子液体与浓硫酸催化效果的对比分析实验考察了谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓离子液体对阿司匹林合成的催化效果,并与用浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了对比。在反应温度为50、60、70和80℃,反应时间为20min,水杨酸与乙酸酐的摩尔比为1∶2,催化剂用量为1.00mmol条件下进行了对比实验,结果如图2所示。由图2可以看出,在相同反应条件下,谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓离子液体对阿司匹林的合成具有较好的催化活性,且比浓硫酸的催化效果强。在实际生产过程中可节约原料。随着反应温度的升高,阿司匹林的产率先升高后降低,最佳反应温度为70℃。其原因是反应温度过低,催化剂活性得不到充分发挥,在选定时间内反应不完全,反应产物产率相对较低;而温度过高,聚合副产物增加,所得到的产物产率也较低。2.2.2催化剂的用量对阿司匹林合成的影响在用2.76g(0.020mol)水杨酸、4.08g(0.040mol)乙酸酐条件下70℃反应30min,所得结果如图3所示。由图可知,催化剂用量在0.74mmol时最为合适。此时阿司匹林的产率最高,催化剂太少,反应速率较慢,在选定时间内反应不完全,产率较低。催化剂用量过多导致反应体系的粘度增大,不利于反应的进行。2.2.3反应时间对阿司匹林产率的影响用2.76g(0.020mol)水杨酸、4.08g(0.040mol)乙酸酐、0.75mmol氨基酸离子液体在70℃下反应,结果如图4所示。由于水杨酸是较弱的酰化试剂,其对乙酸酐进行酰化为可逆平衡反应,随着反应时间延长,产物的浓度也明显增加,当增加到最大浓度后再继续反应反而会提高逆反应的速度,使其最后超过正反应速度,产物的产率反而下降。从上图可以看出,反应时间过短,反应不完全,阿司匹林的产率较低;反应时间过长,副产物增多,反应产率也较低。反应时间在20min时已达到较高的产率,但适当延长反应时间产率仍有所增加,故最终确定反应时间为30min。2.2.4催化体系的重复使用性催化剂除了应具有高活性外,重复使用性能也十分重要,重复使用可节约生产成本。氨基酸离子液体本身易溶于水且对环境无污染,真空抽滤的滤液经真空旋转蒸发器除去水等杂质后可考察其重复使用性能,结果如表1所示。由于离子液体具有高沸点和较高的热稳定性,因而在实验结束后采用减压蒸馏回收后重复使用。但谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓的咪唑环l位上的基团在长时间较高温度条件下易向2位发生热迁移,破坏离子液体的结构,从而造成热稳定性降低、催化性能减弱的现象。我们观察重复回收的离子液体,发现其经过5次使用后颜色略有变深。从表1还可以看出,虽然催化剂在重复使用后阿司匹林的产率有所降低,但在重复使用4次之后阿司匹林的产率仍然可达到60%以上。因此,该催化剂具有良好的重复使用性能。2.3邻位取代物和甲基的振动由阿司匹林的IR谱图(图5上)可以看出,3077cm－1处的吸收峰为环上C—H伸缩振动,受羧酸中缔合羟基的影响,3200cm－1附近形成较宽的吸收峰;2935cm－1处为甲基对称伸缩振动;1700cm－1附近为羰基的伸缩振动峰;1605、1522和1483cm－1为苯环的骨架振动吸收峰;1342cm－1处为甲基面外对称摆动;751cm－1处的吸收峰为芳环的邻位二取代的面外弯曲振动,表明该化合物为苯环的邻位取代物。与阿司匹林的红外标准谱图(图5下)对比表明,两者几乎完全一致。这表明所合成的目标产物确为阿司匹林。3氨基酸1-乙基-2-甲基咪唑的合成2-甲基咪唑与溴乙烷在35℃下用恒温磁力搅拌器搅拌8h,可合成溴化1-乙基-2-甲基咪唑;将溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓的水溶液通过强碱型阴离子交换树脂得到氢氧化-乙基-2-甲基咪唑鎓;再与L-谷氨酸在170℃下恒温磁力搅拌24h可合成目标