人卫版药剂学第七版 制剂设计

第八章药物制剂的设计如何设计？21.创新药物研发中的制剂设计

4主要内容2.药物制剂设计的基础3.处方前研究

4.药物制剂的优化★3第一节创新药物研发中的制剂设计药物研发的漫长之路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选20-30健康志愿者研究I期候选药物测试300患者(III期)100患者研究(II期)临床数据分析4剂型与效应关系：药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。剂量≠生物效应剂量＋剂型=生物效应制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。5创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：发现靶点确认靶点高通量筛选优化先导化合物确定候选化合物临床前研究临床研究上市后研究化合物库的成药性评价先导化合物成药性优化候选化合物的处方前研究处方和制剂工艺确定上市剂型和处方改良制剂/仿制产品研究开始制剂设计进入制剂开发后，关键：根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型。确定给药途径和剂型后，主要内容：进一步设计和筛选合理的处方和工艺。QbD：QualitybyDesign6制剂设计新理念-质量源于设计QbD：QualitybyDesign强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。7第二节制剂设计的基础一、制剂设计的目的确定适宜的给药途径和剂型

(根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质)选择合适的辅料、制备工艺优化处方和工艺条件确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。8制剂设计的基本原则安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；稳定性(stability)；顺应性(compliance)；☆制剂的设计能够提高药物治疗的安全性，降低毒副作用和刺激性。☆抗癌药物紫杉醇--Cremophor作增溶剂、丙二醇作溶剂☆缓释制剂☆病人和医护人员对所用药物的接受程度(Acceptance)☆注射疼痛药品本身给药途径药物剂型应增强药物治疗的有效性稳定性是安全性、有效性的前提和保障物理、化学、生物有效性影响因素实验、加速试验、长期试验质量源于设计理念剂型和处方设计伊始，就考虑确保质量的要求9二、制剂的给药途径的确定不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。根据临床用药目的确定给药途径眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。101.口服给药-特点胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。111.口服给药-剂型设计要求在胃肠道内吸收良好；固体制剂避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小适于特殊用药人群，如老人、儿童122.注射给药-特点药效迅速、生物利用度高、iv适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的病人产生局部定位作用靶向、长效使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高13无针注射剂142.其他给药途径经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于全身。肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。15第三节处方前研究处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究，统称为处方前研究。目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究。已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库获得有关参数。16一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选初步药理学及分析方法研究处方前工作（preformulation）处方与制备工艺研究临床前研究临床研究申报工作17处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案化学结构光谱及色谱特征晶型光学异构体溶解性解离性质稳定性分配性质吸收性质动物药动学粉体学性质辅料相互作用全新药物已知药物资料调研——分析方法选择——针对剂型及制剂的特别项目研究18化合物理化性质测定1原料药的固态性质2

稳定性和配伍研究3处方前生物药剂学研究419一、化合物的物理化学性质测定为什么系统表征？化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其在体内作用的重要因素影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺）解离常数pKa溶解度分配系数固有溶出速率201.解离常数pKa药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示弱酸性药物

pH=pKa+lg[A-]/[HA]弱碱性药物

pH=pKa+lg[B]/[BH+]212.溶解度药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。2223平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA243.油水分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度25一般采用lgP作为参数，lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3在胃肠道较易吸收。采用摇瓶法测定—将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。26溶剂系统选择可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶解度参数δ＝21.07(J/cm3)1/2与生物膜的整体的δ很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。

274.固有溶出速率固有溶出速率(intrinsicdissolutionrate)--药物从固体表面进入溶出介质的速度。当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率即为固有溶出速率。测定方法--将200mg的原料药压成一个直径为1.3cm的圆片，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物浓度，计算溶出度。28（一）盐型（二）多晶型（三）吸湿性（四）粉体