慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗 马军

慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗哈尔滨血液病肿瘤研究所马军慢性淋巴细胞白血病•CLL诊断•CLL预后•CLL治疗慢性淋巴细胞白血病：诊断•定义：具有特定免疫表型的成熟表 型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴 结及其他淋巴组织进行性积聚的一 种克隆性B淋巴增殖性疾病。•B淋巴细胞

5

109/L,

3月。HallekM,etal.Blood,2008,111:5446lambda成熟表型•形态学：小成熟淋巴细胞–CLL/PL：幼淋

10%,<55%–PLL：幼淋

55%

•MCL：t(11;14)/CCND1

•SMZL

•ALL•免疫表型：–sIg（

/

）–不表达CD34、TdT

kappa正常 CLL克隆性：轻链限制性表达正常单克隆

CLLMarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC-7NegativePositivesIgWeak(dim)Strong(brigh t)CD22/CD79bWeak(dim)Strong(brigh t)CLL积分系统MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378病例HCBM/58岁血常规：幼稚淋巴细胞12%，成熟淋巴细胞67%，可见晚幼红细胞。生化：I-Bil、LDH增高Coombs试验阳性骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细胞76%，其中幼稚淋巴细胞14%。

诊断：CLL/PL？+AIHACD22CD20CD19KappaCD23

LambdaFMC-7

CD5Score=4分病例HCBCLL?套细胞淋巴瘤(MCL)与t(11;14)诊断：MCL；治疗：R-HyperCVAD慢性淋巴细胞白血病的诊断形态学免疫表型-CD19,CD20,HLA-DR-CD5-CD23-DimmonoclonalsIg-CD22+/-,FMC-7+/-并发症-感染-自身免疫性疾病-转化骨髓骨髓活检检测浸润模式具有预后价值

细胞遗传学/FISH

13q,12+,11q-,

17p- t(11;14)淋巴细胞增多

实验室特征临床特征-淋巴结肿大-肝脾肿大CLL预后•淋巴细胞倍增时间>12m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986•b2-MG正常22:439,1996

–HallekMLeukLymph•sCD23正常•特殊的遗传学异常

–单纯13q-•CD38阴性•IgVH基因突变

–HamblinBlood94:1848,1999•ZAP-70阴性

–CrespoNEJM348:1764,2003•淋巴细胞倍增时间<6m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986•

2-MG增高22:439,1996

–HallekMLeukLymph•sCD23增高•特殊的遗传学异常

–+12

–11q- (ATM)–17p-(p53)•CD38阳性•IgVH基因无突变

–HamblinBlood94:1848,1999•ZAP-70阳性

–CrespoNEJM348:1764,2003

良好因素•低Rai/Binet分期

不利因素•高Rai/Binet分期CLL预后因素CLL治疗策略1.无del(17p)CLL治疗策略2.del(17p)(>20%)CLL治疗策略v.1.2010NCCN肿瘤抑制基因p53•人类p53基因定位于l7号染色体短臂，含有 11个外显子，主要作用是诱导凋亡、抑制恶 性增殖•p53基因突变/失活可见于>50%的人类肿瘤•集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡•了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生 物学特性、探索新的治疗策略具有重要的意 义

65–74岁SEERCancerStatisticsReview1975–2007.

75岁

CLL主要发生于老年人群•2003–2007年，≥65岁人群中CLL发病率为23.9/10万

美国CLL初诊时的年龄分布(2003–2007)

0–64岁

31% 42%27%ThurmesP,etal.LeukLymphoma2008;49:49具有较少伴发疾病具有较多伴发疾病46%43%大多数患者具有伴发疾病

MayoClinic自1995年的CLL资料

无伴发疾病

11%IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治）至少应该满足以下一个条件：（1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。（2）巨脾（如左肋缘下＞6cm）或进行性或有症状的脾肿大。（3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多＞50%，或LDT＜6个月。（5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。（6）至少存在下列一种疾病相关症状：（a）在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。（b）严重疲乏[如ECOGPS≥2；不能工作或不能进行常规活动]。（c）无其他感染证据，发热＞38.0℃，≥2周。（d）无感染证据，夜间盗汗＞1个月 HallekM,etal.Blood,2008,111:5446•淋巴细胞绝对数（ALC）不是治疗指证！！！•ALC>250×109/L开始治疗？

1.HallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-Working

Group1996guidelines.Blood,2008,111:5446.2.GribbenJG.HowItreatCLLupfront.Blood,2010,115:187.

3.v.12010NCCN4.KaufmanM,etal.Diagnosingandtreatingchroniclymphocyticleukemiain2009.Oncology,2009,23:1避免过度治疗！！！！CLL治疗策略1.无del(17p)CLL治疗策略2.del(17p)(>20%)CLL治疗策略v.1.2010NCCNCLL的一线治疗治疗方案病例数CR(%)PR(%)PFS(月)MS(月)欧洲协作组FludCAP524823174843未达到208天未达到1580天美国InterGroupFludCLBFlud/CL4204433412514NR665655法国协作组FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英国LRFCLL4研究FludCLB18136615 765655年10%5年10%5259氟达拉滨vs烷化剂治疗CLL的Ⅲ期临床试验氟达拉滨(F)苯达莫司汀

vs瘤可宁KnaufWU,etal.JClinOncol,2009,27:4378FCvcF治疗CLL的Ⅲ期临床试验治疗方案病例数CR(%)PR(%)PFSOS德国CLL研究组英国LRFCLL4试验美国InterGroup试验E2997FludFCFludFCFludFC16416418118213714172415384.823.47670655754.650.4中位20月中位48月5年10%5年36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年59%5年54%2年80%2年79%氟达拉滨+环磷酰胺(FC)FCvsF在非高危CLL可改善OS (GCLLSGCLL4)

FCmedianOSn.r.FmedianOS84.6MonthsP=0.02NR84.6月PFSFRFFR

OSFFR(CALGB9712)vsF(CALGB9011)

ByrdJC,etal.Blood,2005,105:49ORRCRPR

FRF→R90%77%47%28%43%49%氟达拉滨+美罗华(FR)

59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300FvsFC/MvsFCR方案与生存(OS)

(MDAndersonCancerCenter)

TamCS,etal.Blood,2008,112:975氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR)OR95%CR72%Patients(%)12MabThera-FC4560402010050FCp<0.01

230CRPRCRu/CRi/nPR9

与单用FC比较，美罗华500mg/m2＋FC使ＣＲ率加倍

ORR=93%(n=408)ORR=85%

(n=409)80 40HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.CRu=unconfirmedCRCRi=CRwithincompletebonemarrowrecoverynPR=nodularpartialremission与单用FC比较，美罗华500mg/m2＋FC显著改善OS随机化3年后OS率:FCR:87.2%FC:82.5%n=817,HR0.664,p=0.012不同基因亚组中的完全缓解率 (S.Stilgenbauer)nCR(%)FC(%)FCR(%)Δp所有患者13q–（单纯）11q–+1217p–无IGHV突变IGHV未突变759211135 56

4313020635133.236.537.042.9

2.333.835.932.221.824.815.521.9

028.619.820.444.149.053.270.8

4.837.851.442.92.0x2.0x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x<0.001 <0.001<0.001<0.001

0.3

0.27<0.001<0.001CLL的二线治疗Primaryendpoint:PFS(N=552) PDoffstudyFludarabine

25mg/m2,day1–3

Cyclophosphamide250mg/m2day1–3

RituximabCycle1:375mg/m2day0Cycles2–6:500mg/m2day1ANDOMISER-FCq4wk

3FCq4wk

3RESTAGER-FCq4wk

3CR,PR

FCq4wk

3

Relapsed/refractory CLL

Oneprevioustherapy

AllBinetstages

ECOGPS0–1

PriorFCorRituximab excludedPhaseIIItrialofR-FCversusFC inrelapsedCLL(REACH)

RRobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756Response CR

PR/nPR

ORR

SD PDn=27613.044.958.022.15.4p-value<0.0010.86420.0034NDND14.5ND*Mainlypatientswithresponsethatwasnotconfirmedthroughasecondassessment;ND=notdone

RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.REACH:Efficacy

R-FC(%)FC(%)n=27624.345.769.917.02.5Notevaluable*10.5PFS

REACH:Primaryendpoint,investigator-assessedPFSFC(n=276)R-FC(n=276)HRp-valueMedianOS51.9monthsNotreached0.830.2874Years0.50.02.02.53.03.54.04.55.00.20.01.00.80.60.