维生素d的临床研究进展

维生素d的临床研究进展

维生素d是人体所必要的维生素d。人体不能单独合成，需要通过日光浴和食物摄入。世界范围内维生素D不足和缺乏的发生较常见,与其相关的疾病由以往传统的骨骼畸形、骨质疏松等与骨相关的单一系统疾病延伸至癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等多系统疾病。本文着重论述与维生素D相关的临床疾病研究进展。1维生素d的生物活性维生素D有多种形式,以维生素D3最为重要。维生素D3本身无活性,需要在体内经过两次羟化,转化为1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]才能发挥强大的生物效应。维生素D3有两个来源:一条途径是由日光中紫外线照射皮肤,由皮肤内7-脱氢胆固醇转化而成;另一条途径则通过食物摄入获得。阳光中中波紫外线(UVB,波长290~310nm)照射皮肤,使7-脱氢胆固醇转化为维生素D3前体,维生素D3前体又迅速转化为维生素D3。过量维生素D3前体和维生素D3会被日光破坏,因此即使过度日光照射也不会导致维生素D3中毒。食物中的维生素D3主要存在于肝、乳及蛋黄中,其中以鱼肝油含量最为丰富。维生素D3经吸收进入血液,与特异的维生素D结合α-球蛋白(DBP)相结合,迅速进入肝脏,经25-羟化酶作用形成25-羟维生素D3(25-OHD3);再经血至肾脏,在1-α羟化酶作用下,转化成生物活性很强的1,25-(OH)2D3。在某些情况下,肾外其他部位组织细胞也能合成1,25-(OH)2D3,其化学结构、生物学作用方式均似类固醇激素。1,25-(OH)2D3的生物效应由细胞内特异的维生素D受体(VDR)介导。VDR是一种核受体超家族成员,主要介导维生素D对靶细胞的生物效用。VDR不仅分布于与骨、钙代谢有关的小肠、肾和骨等组织,还存在于脑、肝、皮肤、牙齿等器官,促进钙、磷吸收。维生素D与其受体结合,在体内可发挥多方面活性,可维持正常角化细胞的结构和体内矿物质平衡,除经典的调节肾、肠管钙-磷代谢外,还在促进胚胎肌肉发育和成熟,免疫系统调节,抑制细胞坏死、肿瘤浸润和转移,调节细胞增殖和分化等方面起重要作用。2维生素d与临床疾病2.1细胞活性物质骨是维生素D的主要靶器官,1,25-(OH)2D3调节骨的形成和再吸收。当体内1,25-(OH)2D3水平下降时,钙的吸收能力下降,并且会出现代偿性甲状旁腺素水平升高,刺激肠管钙吸收,加强肾小管对钙的重吸收,并抑制肾小管对磷的回吸收,同时也增加骨的重吸收,加速骨量丢失,使骨代谢率增加,由此产生的后果包括骨软化症、佝偻病、骨质疏松和继发骨质疏松性骨折等。维生素D缺乏亦可导致肌肉无力,研究发现,随人体内维生素D水平增高,肌肉反应速度和强度均大幅度提高。轻微缺乏维生素D的患者经常会诉肌肉乏力或疼痛,而严重维生素D缺乏和低钙血症患者会出现神经肌肉过于敏感,包括麻木、肌肉痉挛、喉痉挛、沃斯特克征、特鲁索现象、手足抽搐和癫痫。2.2抗炎与免疫调节作用1,25-(OH)2D3除调节体内钙磷代谢外,对免疫系统也有广泛作用。绝大多数与免疫系统功能有关的细胞都含有维生素D受体,1,25-(OH)2D3对免疫系统调节是多方面的,包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的分泌。在感染免疫性疾病发生发展中有重要作用。1,25-(OH)2D3可直接抑制T细胞增殖及其分泌白细胞介素2(IL-2)和γ干扰素(IFN-γ)的能力,对Th细胞也有抑制作用,可间接抑制免疫球蛋白(Ig)产生。另外,1,25-(OH)2D3可直接抑制B细胞产生免疫球蛋白G(IgG),免疫球蛋白M1(IgM1),通过多个环节干扰B细胞激活与分化,进而抑制Ig分泌。对巨噬细胞、IL-2、B细胞分化因子(BCDF)抑制Ig的产生都有一定作用。已有研究发现,类风湿关节炎患者血清25-OHD水平明显下降,通过使用维生素D试剂可以减少IL-1、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF)的合成,明显抑制疾病活动性。溃疡性结肠炎是一种以大肠黏膜和黏膜下层炎症为特点的病因不明的慢性炎症性疾病,其发生与细胞免疫直接相关,溃疡性结肠炎和克隆病的临床研究也证实,患者血清中25-OHD水平明显降低。Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病,已有研究证实,1,25-(OH)2D3可以延缓胰岛β细胞的凋亡,并促进外周T细胞凋亡以减轻自身免疫反应,从而对胰岛β细胞有保护作用,婴儿时期补充维生素D可以通过调节免疫,保护或阻止正在进行的首发免疫过程,降低I型糖尿病发病风险,有助于逆转Ⅰ型糖尿病发生增加的趋势。2.3维生素d抑制剂在许多良性及恶性肿瘤中发现了维生素D受体,研究认为1,25-(OH)2D3可抑制多种人类肿瘤细胞增殖,其中包括肺癌、前列腺癌、结肠癌和白血病细胞等。1,25-(OH)2D3可直接或间接调节某些细胞增殖和分化相关的癌基因或抑癌基因,如p27/KIPI、c-myc、c-fos、c-un、转化生长因子-p(TGF-p)、转化生长因子-α(TNF-α)等,体外可对肿瘤细胞增殖有抑制和诱导细胞凋亡作用,抑制多种肿瘤生长。体内研究则表明,维生素D能导致肿瘤数目减少,从而降低肿瘤在体内的多发。维生素D缺乏会导致机体诱导分化,抑制肿瘤细胞增殖作用的失常。已有研究发现,人类肿瘤组织细胞与其正常细胞相比,维生素D受体水平明显下降,维生素D受体下降是恶性转化过程中较早出现的现象。维生素D受体下降使正常组织受维生素D抑增殖促分化的调控作用减弱,使细胞向恶性转化;当肿瘤形成后,维生素D受体低表达状态使组织细胞中维生素D对肿瘤增殖分化的调控减弱,是肿瘤不受抑制地增殖及分化障碍的原因之一。肿瘤分期与血清中维生素D代谢产物含量密切相关,Feskanich等研究发现,结肠直肠癌患者血清25-OHD水平越低,肿瘤分期越高,两者成负相关。2.4肾素-血管紧张素od3对患者血压的影响流行病学研究已经证实,血中1,25-(OH)2D3水平和血压成负相关,补充维生素D和1,25-(OH)2D3可降低高血压患者和甲状旁腺功能亢进患者的血压。维生素D与血压相关联的机制与肾素-血管紧张素系统密切相关。随维生素D水平的升高,血浆肾素活性相应下降,应用1,25-(OH)2D3可降低血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ水平,减少水钠潴留,降低血压和延缓心脏肥厚。文献研究表明,维生素D受体基因敲除鼠心脏心钠素表达水平明显升高,水钠潴留导致血压上升,而维生素D则可下调其表达,从而减少水盐代谢,降低血压。因此,维生素D在血压动态平衡