下丘脑室旁核的研究进展

下丘脑室旁核的研究进展

脑室侧核（pvn）位于第三脑室侧方的内侧，是大脑前区域中最显著的核团之一。早在1927年,Gurdjian首先描述了PVN的结构特点,发现PVN由大细胞和小细胞两种成分组成。我国生理学家朱鹤年于1932年最早在哺乳类动物——袋鼠PVN中发现有神经分泌细胞。一、固体电解质结构PVN是与神经内分泌活动及自主性功能有关的复合体结构,参与体内电解质与体液平衡以及心血管活动的调节等。以下主要叙述近年来进展较多的PVN心血管调节功能的机制。(一)pvn调节的机制PVN是调节支配心血管系统的自主神经输出的一个重要部位,本研究室曾证明,以同样强度的电刺激,比较PVN、下丘脑腹内侧核(VMH)、下丘脑外侧区(LHA)三个核团部位,以PVN诱发的升压反应最强,心律失常最频繁,与后两者比较具有显著差异。PVN小细胞部分神经元与脑干自主神经中枢有往返联系,可直接支配交感神经节前神经元。在清醒大鼠,PVN激动可增高动脉血压、心率、肾神经活动与血浆肾素活性。PVN小细胞区在由某些行为应激引起的心血管与肾素反应中起必要的中继作用,虽然在失血时PVN释放血管升压素(AVP)增加,但一些实验表明,在低容量与低血压时PVN对交感系统与肾素-血管紧张素反应并不发挥重要作用,故Blair等主张PVN自主性区域(autonomicregions)收到的心血管信息,可能主要用于调制对血液动力学和肾素释放的行为性效应,而不认为是一种稳态性调节。研究表明,PVN投射到脊髓的神经元可被动脉压力感受器传入所抑制,也可被肺心迷走神经传入所兴奋或抑制,容量负荷或低剂量的心房钠尿肽(ANP)能刺激迷走神经传入从而兴奋PVN-脊髓神经元。如用一种兴奋性的氨基酸刺激PVN小细胞部分,可引起升压反应和肾交感神经活动的增加,此效应可被脊髓胸段鞘内注射AVP(V1)受体拮抗剂所阻断。提示PVN-脊髓通路可调节心血管神经元的兴奋,而VP在其中作为一种神经递质而起作用。研究表明,一氧化氮(NO)合成减少导致交感神经系统活性增强,血压升高。当交感神经活动增强(如刺激或应激)时,PVN内的产NO神经元活性即增强,提示PVN的内源性NO通过某些抑制机制调节交感活动(Zhang等.1997)。进一步研究发现,PVN中的NO对肾交感神经活动的内源性抑制作用是受γ-氨基丁酸(GABA)系统调节的。Martin等发现,在PVN内注入荷包牡丹碱可提高平均动脉压(MAP),增快心率,体循环平均充盈压增加,此效应可被神经节阻断剂所阻遏,说明对静脉系统的交感神经支配受PVN中GABA能紧张性抑制的影响。而且PVN对肾交感神经放电的调节活动也受GABA的内源性抑制作用所控制。脑内5-羟色胺(5-HT)受体通过改变自主活动引起心血管反应,PVN包含一定量的5-HT受体并与自主性中枢有联系。研究发现从中缝核向PVN的5-HT神经元投射通过5-HT2受体参与心血管系统的中枢调节。PVN的5-HT能神经元能使血压升高、心率加快,且引起与应激过程类似的反应如交感肾上腺活动、代谢和激素反应等(Bell等.1999)。(二)对大鼠血浆vep的释放和压力性调节视上核(SON)、PVN与终纹床核(BST)是中枢神经系统AVP的主要来源,AVP在自主性调节尤其是心血管活动的调节中起重要作用。高渗、低血压均可引起血AVP水平增高,PVN与SON的AVP基因表达增加,AVP分泌增多。PVN内给予L-谷氨酸或高渗盐水能使血浆AVP水平增高,脑内多巴胺作用于受体可易化高渗引起的VP释放。双侧PVN内注射血管紧张素(Ang)的反义寡核苷酸可使自发高血压大鼠(SHR)的血浆AVP水平、血浆儿茶酚胺水平显著降低,而MAP无显著改变。提示PVN中的Ang在VP释放和交感神经活动中起重要作用,但并不参与SHR动脉血压的维持。脑室内注射Ang也可使PVN对VP的释放增多。慢性口服血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂quinapril治疗心衰或高血压的一个重要机制是它可抑制中枢ACE活性,从而使PVN内的VP含量下降。PVN内微量注射GABA可使AVP释放量减少。中枢(包括PVN)肾上腺髓质素(嗜铬细胞降压肽)对清醒大鼠血浆AVP的高渗时释放及压力性调节(低血容时释放)起一种抑制作用。以上均表明PVN对血浆AVP水平有一定调节作用。现已证实,从延髓的A1神经元到PVN与SON的VP能大细胞部分的去甲肾上腺素能投射途径控制VP的释放。有人推测心血管的传入信息可能是通过感受器→孤束核(NTS)→A1→PVN途径,反射性地影响PVN的电活动,从而影响AVP的释放的。(三)免疫药物的作用形态学与电生理学研究已证明,PVN与NTS之间存在着双向的纤维联系和机能联系。Ciriello等发现,刺激猫PVN可抑制刺激颈动脉窦神经引起的反射性心动过缓,而损毁PVN则能增强该作用。提示在压力感受性反射中,PVN对心率的变化有紧张性抑制作用。在麻醉兔,刺激PVN通常可抑制被升压反应所兴奋的NTS神经元放电,而一般不兴奋被升压反应所抑制的NTS神经元放电。提示PVN兴奋通过调节NTS神经元放电来抑制压力感受性反射。另有研究表明大鼠PVN可通过投射至NTS的甘丙肽能神经传递抑制压力感受器反应,从而参与心血管活动的中枢调节作用。NTS内微量注射甘丙肽抗血清能对抗PVN兴奋时对压力感受性减压反射的削弱作用。Shih等(1995)报道,电刺激蓝斑能抑制压力感受性反射的发生,而电解损毁双侧PVN或PVN内微量注射利多卡因则能阻遏该效应,提示PVN可能是构成蓝斑抑制压力感受性反射的传出通路之一。另外,PVN内的兴奋性氨基酸受体与α肾上腺素受体也参与调节大鼠颈动脉体化学感受器受刺激引起的加压反应。(四)兴pvn神经元兴奋猫肾内化学感受器或电刺激猫肾神经传入纤维,都能兴奋PVN神经元,引起血压明显升高,心率加快及内脏血管收缩。而PVN内注入普鲁卡因则可明显抑制刺激肾神经中枢端引起的升压反应。(五)shr-pvn治疗高血压的机制PVN参与应激时的心血管效应。应激情况下,PVN的c-fos表达增加,其小细胞区在某些行为应激中的心血管与肾素反应中起中继作用。有害刺激作为一种应激源可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,据报道对麻醉大鼠后肢的热刺激导致PVN内c-fos表达,研究发现延髓A1区的一条低突触通路可中继从脊髓到PVN的伤害性躯体传入(Pan等.1999)。在SHR的高血压发展中也包含下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应加强,在早期高血压、年轻成年中风倾向SHR(SHRSP)中,其PVN中即刻早期基因的应激诱导活性及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)基因表达都增高,且促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增多,提示这些改变不是动脉血压慢性改变的结果,而是与高血压的形成有关。应激情况下,PVN产生CRF的小细胞神经元活动增强,可刺激应激情况下的ACTH释放,PVN其它与内脏活动有关的细胞活动也增强。免疫组化、原位杂交及计算机图像分析还发现原发性高血压病人PVN中有大量的产CRF神经元,且CRF的mRNA表达增多(Goncharuk等.1999)。(六)pvn的电刺激与血压Duan等(1997)报道PVN参与介导或调节防御反应。电刺激PVN可引起血压升高,心率加快,通气增加,内脏器官血流量减少,后肢血流量增加,压力感受器反射中的心脏运动反应受抑制。这些反应与电刺激下丘脑防御区的反应一致。(七)pvn神经元直接影响rvlm的正常血压Coote实验室报道,PVN与延髓及脊髓的心血管运动神经元均有联系,对PVN神经元的化学刺激可使延髓头端腹外侧区(RVLM)中的网状脊髓束血管运动神经元兴奋。Pyner等(1999)在光学显微镜水平证实PVN可直接影响RVLM的网状脊髓神经元,认为这条通路可能是PVN兴奋诱发血压改变的原因之一。PVN神经元可通过与RVL-脊髓血管运动神经元的兴奋性联系,使血压升高。另外,有些PVN神经元则通过与RVLM-脊髓血管运动神经元的抑制性联系,使血压降低。免疫组化方法发现,向RVLM投射的PVN神经元不能被低血压所激活(Badoer.1998)。大鼠PVN对压力敏感的延髓尾端腹外侧区(CVLM)血管运动神经元也有直接激活或抑制作用,这可能是PVN-降压和交感抑制反应产生的机制之一。二、pvn与心血管疾病的关系(一)以ang活动改变血压PVN在高血压发病中具有重要作用。研究发现,损毁PVN能使高血压大鼠的平均动脉压降低,还能抑制或中止几种高血压(自发性、去氧皮质酮、盐性及Dahl盐敏感性高血压)大鼠的血压继续升高,而脊髓背根切除以及PVN损毁可导致二肾一夹型(2K1C)肾血管性高血压大鼠收缩压明显降低;损毁Dahl大鼠的PVN和视交叉上核则能阻止盐诱发高血压的产生。Takeda等(1991)报道,在SHR及正常血压的WKY大鼠静脉注射神经节阻断剂六甲胺都能使血压显著降低,但其降压幅度在SHR要比在WKY大;而PVN损毁后,其在SHR的降压效应则明显小于PVN非损毁组。此外,SHR大鼠中PVN的内源性去甲肾上腺素(NE)的基础提高了,且K+去极化引起的交感神经输出增加,PVN损毁后,SHR大鼠尿中NE也减少,这些结果都同以往在SHR大鼠观察到的交感神经放电活动增强的结果相一致,提示PVN在高血压的发生中可能是通过增强交感神经系统的活动而导致血管紧张度增加的。SHR对AngⅡ的敏感性增高,且这种敏感性是先天的。3周龄组的SHR的PVN内AngⅡ免疫反应阳性物质的染色强度,均显著高于同龄的WKY大鼠。Zini等(1997)发现,在SHR大鼠中PVN内氨肽酶A含量高于普通年龄配对的Wistar大鼠,说明此酶参与心血管功能的调节。Batt等(1996)报道,氨肽酶M注入PVN引起血压下降,此作用在SHR更明显,说明此酶的含量与高血压状态有关。以上提示,脑(包括PVN)中AngⅡ活动改变可能是某些高血压类型的机制。PVN升压反应的详细途径和机制有待进一步研究和探讨。(二)-内啡肽对慢性肾衰大鼠的免疫反应性影响心衰时在PVN小细胞与大细胞部分以及蓝斑的己糖激酶活性增强,这些改变可能与心衰状态时的VP产生、血容量调节及交感兴奋有关(Chen等.1996)。在慢性心肌梗塞大鼠中发现PVN内的ANP水平下降(脑内ANP能神经元可刺激心房ANP的释放,从而使外周血管扩张,心率下降,心房收缩力下降,促进尿钠排泄,使有效循环血量下降)。在慢性肾衰大鼠,其PVN内的内源性NO对交感神经系统活动的抑制作用比正常大鼠更明显。有研究表明,PVN内源性阿片肽类物质含量增加与烫伤后休克的发生有关。从三度烧伤大鼠PVN中收集灌流液,发现β-内啡肽免疫反应性显著增高。而PVN内注射β-内啡肽抗血清可改善烧伤大鼠的平