浅谈非小细胞肺癌的药物治疗

浅谈非小细胞肺癌的药物治疗丽水市中心医院药学部骆松梅恶性肿瘤中，肺癌的病死率在世界上居第1位，近10余年来，我国肺癌发病率及病死率也持续增高，据世界卫生组织（WHO）预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，患病人数将居世界之首。

肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，80%以上的患者到医院就诊时，已失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。肺癌患者总的5年生存率仍很低。

2000年全世界最常见15种癌症的估计发病率和死亡率千肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌肝癌前列腺癌子宫颈癌食管癌膀胱癌非霍奇金淋巴瘤口腔癌白血病胰腺癌卵巢癌肾癌男性女性12001000800600400200Parkinetal2001CancerMortalitySite

Deaths

5-YearSurvivalLung 154,900 15%Colon 48,100 61%Breast 40,000 86%Prostate 30,200 96%Pancreas 29,700 4%148,000Jemaletal;CACancerJClin2002;52:23-47肿瘤学临床实践指南（中国版）2010年第一版非小细胞肺癌肺癌的危险因素肺癌是一种以烟草工业为病因的独特疾病。90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手烟”所致。降低肺癌的死亡率需要采取预防吸烟有效公共卫生措施。氡气是镭的衰变产物，是肺癌发病的第二大原因。3%-4%的肺癌发病是暴露于石棉。其他危险因素包括反复发作的肺部感染、肺结核继发疤痕形成、家族史及暴露于其他致癌物。肺癌的症状咳嗽、呼吸困难、体重下降、胸痛、胸水、痰血等。肺癌根据病灶部位、组织类型、TNM分期及心肺功能决定手术放疗、化疗，以及如何有效而合理地综合运用这些手段。肺癌的组织学分类

小细胞肺癌支气管黏膜深层K细胞恶化而来，生长快，易转移，对化、放疗敏感非小细胞肺癌生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%。

鳞癌生长相对缓慢，转移不如腺癌快，对化疗不敏感，但对放疗保持一定的敏感性；

非鳞癌易转移，对化、放疗不敏感肺癌的分期TNMT------代表肿瘤的大小及侵犯的部位N------代表侵犯淋巴结的部位M------代表有无血行转移根据TNM的情况决定I期,II期,III期,IV期

肺癌分期淋巴结主支气管对侧淋巴结远处器官转移侵犯胸壁IV期0期IA期IIB期IIIB期肺癌的主要治疗手段化学治疗生物靶向治疗中药治疗手术治疗放射治疗细胞增殖动力学杀伤模式化疗药物肿瘤细胞直接杀伤干扰代谢破坏DNA破坏结构靶向治疗肿瘤的间接杀伤或抑制肿瘤特有结构受体,因子,酶,蛋白,基因无选择副作用大有选择副作用小肿瘤抗血管生成治疗模式细胞癌变小肿瘤肿瘤生长分泌生长因子诱发新生血管新生血管向肿瘤供养癌细胞通过血管扩散肿瘤休眠血管阻断新生血管血管血管饿死肿瘤细胞，进入休眠状态肺癌的化学治疗期别IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治疗方案手术手术+辅助化疗手术+辅助化疗镜下N2手术+辅助化疗可手术新辅助化疗+手术+辅助化疗不可手术化放疗加巩固化疗争取手术辅助化疗化放疗加巩固化疗化疗为主生物靶点治疗几乎大部分非小细胞肺癌治疗方案中都需采用化疗目前术后患者除ⅠA期外都主张化疗，接受化疗时间：术后4周内

化疗药物铂类抗肿瘤植物成分药抗代谢药抗肿瘤抗生素烷化剂铂类药品机制用法用量特点注意事项顺铂＊周期非特异性抗肿瘤药，与DNA产生交联，影响合成以抑制癌细胞80－120mg/m2或20mg/m2*5或30mg/m2*3，每3-4周重复具有抗瘤谱广、对厌氧细胞有效。随机研究资料支持顺铂优于卡铂，并且，顺铂应予以全量需充分水化(给药前2-16小时和给药后6小时内），禁用速尿为利尿剂。避光有放射增敏作用

卡铂＊同上AUC6mg/ml.min每4周重复加入5%葡萄糖250-500ml胃肠道反应低于顺铂，不经肾小管分泌，肾毒性低。血象的最低点是治疗后21天，联合化疗为15天避光奥沙利铂影响DNA，RNA130mg/m2每4周重复加入5%葡萄糖，滴注时间需2-6小时抗癌活性超过顺铂，对顺铂耐药有效本药无顺铂的肾脏毒性，也无卡铂的骨髓毒性冰冷食物可致喉痉挛；逐渐增加浓度和速度可使患者脱敏；不宜与PH5以下的酸性输液配制奈达铂同顺铂80-120mg/m2每4-5周重复加入0.9%葡萄糖，滴注时间需1小时以上肾毒性较顺铂低需水化；不宜与碱性药物配伍抗肿瘤植物成分药药品机制用法用量特点注意事项紫杉醇＊细胞周期特异性抗肿瘤药，作用于M期细胞促进微管蛋白聚合，抑制解聚135-200mg/mm2135－175mg/mm2（联合用药）每3-4周重复，滴注时间需24小时；对顺铂、多柔比星耐药者，使用本药也有效。T-P顺序给药；血象的最低点是治疗后11天；过敏反应发生在用药的10分钟内；所有患者在给药前12小时及6小时均应分别口服地塞米松20mg；给药前30-60分钟肌内注射(或口服)苯海拉明50mg、静脉注射西咪替丁300mg(或雷尼替丁50mg)。滴注本药时应采用非聚氯乙烯材料的输液器具，并使用孔径小于0.22μm的微孔膜过滤器；有放射增敏作用。多西他赛＊同上75mg/mm2每3周重复，滴注时间需1小时；抗瘤谱较紫杉醇广，与紫杉醇之间具有不完全交叉耐药性；多西他赛在延长生存期和改善患者生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨、异环磷酰胺。化疗前1天服用DXM16mg＊3-5天；有放射增敏作用。白蛋白结合型紫杉醇＊同上260mg/mm2每3周重复0.9%NS20ml为溶媒滴注时间需30分钟，紫杉醇与白蛋白结合的纳米微粒，溶解度大，肿瘤组织浓度高，不易发生过敏，无需抗过敏预处理；用于预处理后仍发生过敏或对预处理药有禁忌者。与紫杉醇的其他制剂不能互换使用抗肿瘤植物成分药药品机制用法用量特点注意事项长春碱＊干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成4mg/mm2每周1次*50.9%NS或5%GS20-30ml为溶媒静注时间1分钟肿瘤组织可选择性地浓集本药神经毒性为本药剂量限制性毒性，常持续很久，发生率与单剂量及总剂量有关。对光敏感，给药时应避免日光直接照射。长春地辛除作用于微管蛋白外，也可干扰蛋白质代谢和抑制RNA多聚酶的活力，还可抑制细胞膜类脂质的合成及细胞膜对氨基酸的转运。3mg/m2，每周1次*50.9%NS为溶媒静注5%GS500-1000ml为溶媒，滴注时间需6-12小时疗效优于长春碱；本药骨髓抑制轻于长春碱，重于长春新碱。

神经毒性程度仅为长春碱的1/2。本药对光敏感，给药时应避免日光直接照射。长春瑞滨＊通过与微管蛋白结合，使细胞在有丝分裂过程中出现微管形成障碍；在高浓度时，本药尚可阻断细胞从G2期进入M期。25-30mg/mm2一周1次，静注6-10分钟，静滴15-20分钟；每周用药，直到疾病加重或出现严重不良反应；对轴突微管也有亲合力，可引起神经毒性，但较长春新碱要轻。

不得用碱性溶液稀释；粒细胞减少发生于给药后的第7～10天，而在之后的7～14天粒细胞计数恢复。抗肿瘤植物成分药药品机制用法用量特点注意事项依托泊苷＊可作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，导致DNA复制受阻，从而抑制肿瘤细胞的增殖。本药主要作用于S期、G2期细胞，使细胞阻滞于G2期。60-100mg/mm2*3-5天每3-4周重复09%NS稀释本药，静滴时间需大于30分钟形成的“药物-酶-DNA”复合物，可随药物的清除而逆转，topoⅡ游离，使损伤的DNA得到修复，抗瘤作用降低，故延长给药时间，可能提高抗肿瘤活性。稀释浓度应低于25mg/dl，浓度越低，稳定性越大。替尼泊苷同上100mg-200mg/mm2（1，3，5），每3-4周重复09%NS稀释本药静滴时间30-60分钟抗瘤谱广、毒性低，抗瘤作用为依托泊苷的5-10倍，与依托泊苷有交叉耐药性。稀释浓度应低于0.5-1mg/ml，溶液配制后应立即给药，避免振荡，以免产生沉淀。伊立替康＊作用于S期的周期特异性抗癌药，抑制拓扑异构酶Ⅰ(人体细胞DNA进行复制所必需的酶)、诱导单链DNA损伤、阻断DNA复制，从而产生细胞毒性,30mg/mm2（1，8，15）每4周重复，以后按10mg/mm2递增，直至出现严重毒性，最大耐受剂量70mg/mm2

；静滴时间30-90分钟本药代谢为SN-38发挥作用；可抑制乙酰胆碱酯酶。顺铂-伊立替康顺序给药；为预防或减轻早期腹泻和胆碱能症状，可在用药前静脉或皮下注射阿托品0.25-1mg；应避免使用具有通便作用的药物。与奥沙利铂合用，可加重胆碱能综合征。抗代谢药药品机制用法用量特点注意事项吉西他滨＊细胞周期特异性抗代谢类抗癌药，主要作用于S期细胞，也可阻断细胞增殖由G1期过渡至S期。1000mg/mm2每周1次，连用3周，休息1周，每4周重复1次。静脉滴注时间为30分钟；0.2加入0.9%NS5ml溶解后稀释可作为局部晚期(Ⅲ期)和已有转移(Ⅳ期)的非小细胞肺癌的一线用药。延长滴注时间和增加用药频率可加重不良反应；本药为一种辐射增敏剂；吉西他滨—顺铂顺序给药培美曲塞＊多靶点叶酸抑制剂，可以抑制叶酸合成通路上的多个关键酶。500mg/mm2每3周重复，静脉滴注时间为10分钟；500mg用0.9%NS20ml溶解后稀释一线治疗无效及耐受性差的NSCLC患者；毒性较小，用于非鳞状细胞癌患者，腺癌和大细胞癌优于多西他赛、吉西他滨；可作为继续维持治疗；2004年美国FDA批准培美曲塞用于NSCLC的二线治疗患者应充分补水，并预先予以地塞米松4mg口服，一日2次，共服3日；叶酸或含叶酸的多种维生素350-1000μg，每日口服(治疗前5-7日至治疗后服用21日；维生素B12

1000μg，每9周肌内注射1次(治疗前1周给予，然后每3个周期给予1次，可在静脉滴注本药当日给予，以减少毒性反应)。抗肿瘤抗生素药品机制用法用量特点注意事项丝裂霉素＊细胞周期非特异性抗肿瘤药，断裂DNA单链，抑制其复制对肿瘤细胞的G1期最敏感，特别是晚G1期及早S期；高浓度抑制RNA

6-8mg，1周1次，连用2周，或1次10-20mg每3-4周重复；09%NS稀释静脉注射抑制肉芽组织增殖，防止瘢痕形成白细胞减少常于用药后28-42日出现，一般在停药后42-56日恢复，两个疗程一般应至少间隔6周部分患者有出血倾向且恢复缓慢；注射剂溶解后需在4-6小时内使用烷化剂药品机制用法用量特点注意事项异环磷酰胺＊细胞周期非特异性药物，通过与DNA和RNA交叉连接，干扰其功能，从而产生细胞毒作用。另外，本药还可抑制蛋白质合成。1.2-2.5g/mm2*5天/周，1.2g-2g/mm2*5天/周（联合用药）；每3-4周重复；溶解于500ml溶液中滴注3-4小时本药需进入人体经肝脏活化后才具有抗肿瘤活性连续给药5日可使本药清除加快，药物的毒性降低，但疗效未降低需水化，并在尿路保护剂(如美司钠)配合下用药。一线联合化疗:最近在晚期非小细胞肺癌中的随机临床试验结果研究

Kelly

etal2001Schiller

etal2002

Fossella

2001方案

长春瑞宾(25)/顺铂(100)

紫杉醇(225)/卡铂(AUC6)紫杉醇(135)/顺铂(75)

吉西他滨(1000)/顺铂(100)

多西紫杉醇(75)/顺铂(75)

紫杉醇(225)/卡铂(AUC6)多西紫杉醇(75)/顺铂(75)

多西紫杉醇(75)/卡铂(AUC6)

长春瑞宾(25)/顺铂(100)中位生存时间

(月)8

87.8

8.1

7.4

8.110.9

9.1

10一年生存率(%)

36

3831

36

31

3447

38

42肿瘤缓解率(%)28

2521

22

17

17-

-

-Fossella2001;Kellyetal2001;Schilleretal2002-,未报告1含铂类化疗和最佳支持治疗比较能改善病人的生存时间；