糖皮质激素在临床中的应用

糖皮质激素在临床中的应用南京军区南京总医院儿科夏正坤概述激素亦称“荷尔蒙”，希腊文原意为“奋起活动”，它对肌体的代谢、生长、发育等有重要的调节作用。临床常用的皮质激素主要是糖皮质激素。它象一把双刃剑，合理的使用确实可以药到病除，如果滥用，也可以带来严重的副作用。回顾(1)1855年ThomasAddison及其同事报道Addisons病，到1920年才认识到肾上腺皮质障碍;1935年：第一个商品化的肾上腺皮质提取物(分离出天然糖皮质激素---可的松);1948年:人工制备了可的松用于临床研究;回顾(2)1949年Hench首次报道应用可的松治疗RA,将可的松（当时叫做化合物E）第一次用于治疗英国1位已经卧床3年，年龄26岁女性类风湿关节炎患者，在应用激素治疗后神奇般地能起床行走，这一“极好疗效”的报道于1949年报道，曾经引起一时轰动。从此激素被扩大应用于几乎整个自身免疫性疾病的领域。1950年Hench获医学诺贝尔奖；PhilipHench回顾(3)1950年：通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各种不同的合成糖皮质激素用于临床;1953年：市场出现氢化可的松(可的松本身无生物活性);1955年FDA批准强的松（Prednisone）上市;1957年：甲强龙与美卓乐上市。糖皮质激素的作用糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异：

生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程(糖、蛋白质、脂肪、水和电解质代谢);

超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗休克、抗过敏、免疫抑制等药理作用。糖皮质激素的临床应用感染性疾病；自身免疫性疾病；过敏性疾病变态反应性疾病（哮喘）和慢性阻塞性肺病（COPD）；抗休克；血液病;器官移植斥反应急性脊髓神经损伤；心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术；肿瘤；肾上腺皮质功能减退；各科都用。肾上腺皮质激素(由外向内顺序)盐皮质激素（mineralocorticoids）--球状带（占15%）去氧皮质酮（desoxycorticosterone）、醛固酮（aldosterone）等在体内促进钠的潴留及钾的排泄作用很强糖皮质激素（glucocorticoids）--束状带（占78%）氢化可的松（hydrocortisone）等受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱性激素--网状带（占7%）：合成性激素肾上腺皮质激素通常所指的肾上腺皮质激素为糖、盐皮质激素不包括性激素临床常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素短效(8-12h)：可的松，氢化可的松中效(12-36h)：泼尼松、泼尼松龙、美卓乐长效(36-54h)：地塞米松

根据对下丘脑－垂体-肾上腺皮质轴（HPA）抑制时间糖皮质激素分类：甲强龙生物半衰期12-36h地塞米松生物半衰期36-54h皮质醇波动曲线8AM8AM8AM8AM4PM12Mid4PM12Mid4PM12MidGC的分类和特性药物等效剂量(mg)作用持续时间(H)血浆半衰期(分钟)受体亲和力盐皮质激素作用糖皮质激素作用抗炎强度HPA抑制强度时间(天)短效可的松258-12

3010.80.80.811.25-1.50氢化可的松208-129010011111.25-1.50中效强的松512-366050.84441.25-1.50强的松龙512-362002200.84441.25-1.50甲强龙412-3618011900.55551.25-1.50长效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25GC的剂量范围分类剂量(以泼尼松为例)GR占有率小剂量<0.5mg·kg-1·d-150%中剂量0.5

1.0mg·kg-1·d-1

50~100%大剂量>1.0mg·kg-1·d-1100%冲击量7.5

30.0mg·kg-1·d-1（以甲泼尼龙为例）100%长期服用维持量2.5

15.0mg/d(儿童2.5

7.5mg/d)糖皮质激素作用机制基因调控途径(经典途径)非基因调控途径基因调控途径（经典途径）直接转录调控－GRE-促进或抑制靶基因的转录；间接转录调控－抑制NF-kB,活化蛋白-1(AP-1)的活性；转录后水平调控－在炎症蛋白翻译时降低mRNA的稳定性，减少炎性蛋白的合成；剂量依赖，低剂量有效；任何剂量都与基因调控途径有关；其效应时间在激素与胞浆受体结合,起效慢，至少30分钟之后才起效；在泼尼松<30mg/d时呈现明显的剂量依赖性，30~100mg间依赖性减轻，>100mg后没有依赖性。非基因调控途径经典的受体依赖而非转录机制：对eNOS、EGF激活对磷酸酶A2快速抑制；非经典的受体依赖机制：通过胞膜（mGR

）结合而发挥作用；非受体依赖机制：主要通过细胞质内钙离子信号及Na+/H+,稳定胞质PH来实现；效应时间在激素与胞膜受体结合，起效快，数秒至数分钟内出现；只有在GC浓度较高时才出现冲击量的机制。糖皮质激素的基本结构及变异C1=C2双键结构：

糖皮质激素作用

盐皮质激素作用

加强抗炎活性C6甲基化：

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羟基化：

才具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效CH3人工合成的皮质激素甲泼龙中效GC的蛋白结合率甲强龙

为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响，尤其在剂量低于10mg...GC的血浆清除率甲强龙

的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加对强的松龙而言，血浆清除率随着时间的延长而明显增加性别和年龄对GC药代动力学的影响性别：

—甲泼尼龙的清除率：女性>男性

—强的松龙的清除率：女性<男性年龄：在老年患者

—甲泼尼龙的清除率减少为66%，

—强的松龙的清除率减少为62%糖皮质激素的作用糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异：

生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程(糖、蛋白质、脂肪、水和电解质代谢);

超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗休克、抗过敏、免疫抑制等药理作用。糖皮质激素的临床应用感染性疾病；自身免疫性疾病；过敏性疾病变态反应性疾病（哮喘）和慢性阻塞性肺病（COPD）；抗休克；血液病;器官移植斥反应急性脊髓神经损伤；心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术；肿瘤；肾上腺皮质功能减退；各科都用。穿透血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地塞米松和氢化可的松GC的副作用(1)

通常GC的不良反应是在其长期用药后，而非短期使用（即便是超大剂量）:(1)骨质疏松(2)类固醇性糖尿病(3)下丘脑—垂体—肾上腺轴受到抑制(4)感染

GC的副作用(2)

(5)皮肤病变

(6)白内障和青光眼

(7)精神症状

(8)胃肠道反应注意事项(1)患者在长期服用(尤其是老年患者)

GC时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生。服用GC期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病。GC的给药时间应定在早晨8时和下午4时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量隔日服用的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。

防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生。减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物。注意事项(2)GC应用禁忌症(1)①肾上腺皮质功能亢进症；②当感染缺乏有效对因药物治疗,如水痘和霉菌感染等；③病毒感染，如单纯疱疹性角膜炎、角膜溃疡及接种牛痘；④活动性消化性溃疡；GC应用禁忌症(2)

⑤新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期；⑥中度以上糖尿病；⑦严重高血压(由系统性红斑狼疮等引起者例外)；⑧妊娠初期和产褥期。GC应用基本原则(1)严格掌握糖皮质激素治疗的适应证：糖皮质激素是一类临床相对适应证较广的药物，临床应用的随意性较大在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用的情况较为普遍。糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病等。GC应用基本原则(2)合理制订糖皮质激素治疗方案：包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等

1.品种选择：根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种；

2.给药剂量：生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。GC应用基本原则(3)3.给药途径：包括口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注等全身用药，以及吸入、局部注射、点滴和涂抹等局部用药。4.疗程：不同的疾病糖皮质激素疗程不同：（1）冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。GC应用基本原则(4)（2）短程治疗：疗程小于1个月。包括应激性治疗，适用于感染或变态反应类疾病；（3）中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等；（4）长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病；（5）终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。GC应用基本原则(5)重视疾病的综合治疗：糖皮质激素治疗仅是疾病综合治疗的一部分，应结合病人实际情况，联合应用其他治疗手段；监测糖皮质激素的不良反应；注意停药反应和反跳现象；

1.停药反应：长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，

2.反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。原发性肾病综合征激素应用方法（一）足量激素（以强的松为例）应用方案：适用于MCD、FSGS、IgMN（大量蛋白尿型）、IgAN（大量蛋白尿型）、足细胞病等。方案1诱导缓解阶段足量强