风湿免疫病的新认识与新进展

风湿免疫病的新认识与新进展风湿性疾病的发生发展有着十分悠久的历史,自古以来风湿类疾病对人类的生产生活构成了危害,形成了累赘,是中青年患者造成机体功能障碍的常见疾病之一。人们谈虎色变，而形成顽疾。随着人们对该病认识的不断深化及科技的发展，风湿免疫病也并非顽而不可治，泛而不可收。一、风湿病的概念与新认识凡提到“风湿”的，其内涵有：一是指病因，二是指疾病的名称。《神农本草经》中有风湿的记载，《黄帝内经》中有“痺”论，《金匮要略》中明确提出“风湿”病。《医门法律》更为详尽论述了风湿所致肌肉、关节病症的机制及治则，由此可见“风湿”一名，已有几千年历史。“Rheumatism”一词来自古希腊，是流动的意思，指湿、冷、痛全身流动至内脏，四肢发生病变，人们认识到此与我国的“风湿”十分接近。由此人们将全身各部位骨骼与肌肉痛、湿、冷即诊断为风湿。

随着科学发展，上世纪初，科学家检测到该类疾病，均可引起骨骼肌、骨膜、胶原纤维、糖蛋白等结缔组织的炎性疾病，随之而形成了“结缔组织病”。在病理的基础上，人们又发现了免疫的介入，如细胞因子和趋化因子[淋巴因子、白介素（IL）、肿留坏死因子（TNF-2）及组织相容性复合物（MHC）的存在，此为风湿病之元凶，故而发展为“风湿免疫病”，该病除原有“风湿”特症外，还可造成全身各组织器官的损害，形成了一个庞大的家族。由此可见该病与中医的“风湿“存在着明显的质与量的区别。

此病为世界性的，各国均极为重视，上世纪30年代，美国就形成了风湿病专业研究机构。而我国发展较晚，至80年代才成立中华医学会风湿病学组，之后则迅速发展遍及全国各地，科技成果累累，诊治技术新招迭出，快速提高。二、风湿病的相关诱发因素古今中外，人们一直在思考：如此多的风湿病，是什么因素所致？目前尚无肯定答案，可能与下列因素有关：（一）物理因素:寒冷与潮湿是导致风湿病的常见因素，人们已有普遍的认为，中医的“痺”症即源于此，由于寒冷与潮湿可引起肢体血运不畅，血管舒缩功能失调，导致机体免疫功能失调，又引起血管及滑膜的炎症改变，表现出肌肉及关节疼、痛、湿、冷，故长期生活在冷湿环境下，易患此病也说明这点。（二）化学因素:

由于化学物质对肌体、细胞的毒性反应，并严重破坏了机体的免疫功能，使得机体血管、肌肉、骨膜的广泛炎性改变，而导致风湿免疫病，如重金属、放射同位素及苯类化合物等。常宁、耒阳患类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）较多，也侧面反映了这一问题。（三）遗传因素:

随着人类基因组织研究的进展,人们已探明了部分疾病相关基因与疾病的关系,包括MHC基因和非MHC基因，个别患者有遗传异质性和多基因遗传，也存在显性遗传和隐性遗传，如:

RA：DR1、DR4、DQB1

AS：HLA-B27

SLE：HLA—DR3、DQ2等（四）内分泌

性激素明显影响风湿病的发生：青春期及生育期女性风湿病发病率明显增加，男性性功能减退时也同样如此。

研究发现：SLE患者体内的雌激素及催乳素水平明显升高，同时亦受到糖皮质激素的影响。

男性性功能低下时，风湿病的发生率明显增高：国外报道，13例患者中有8例（61%）性功能低下,(AS4例、SLE2例、RA1例、皮肌炎1例)

（五）免疫因素：相关性抗原及自身抗体的形成是所有风湿病发病的病理基础。三、风湿病的病理及免疫

风湿病是由T细胞或／和B细胞激活所致的临床综合症，故称为风湿免疫病。含有持异性抗原及免疫应答。

1、异种抗原：分枝杆菌性热休克蛋白（mt—HSP65）、细菌应激蛋白（DNAJ）、EB病毒抗体所含有甘氨酸—丙氨酸重复序列（IR-3）。

2、自身抗原：Ⅱ型胶原、钙网蛋白、CH65（软骨膜抗原）P68、P205(由滑膜内分泌)、CH8939（软骨蛋白）、A2蛋白/RA33。

（一）相关性抗原：（二）抗原递呈细胞（APC）

1、MHCⅡ类分子。

2、递呈细胞：树突状细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、滑膜细胞。(三)自身抗体的形成

具有针对自体细胞内抗原的自身抗体的形成是包括RA、SLE、AS、干燥综合症、硬皮症、多发性肌炎／皮肤炎、原发性胆汗性肝硬化等在内的许多疾病的特征

其中有些自身抗体是疾病特异性的标志物，它们的抗原是核小体、核仁、核糖核蛋白、着丝点抗原、线粒体、酶等细胞内大分子复合物或颗粒。

B细胞过度活跃，T细胞功能异常和HLA易感性等多因素均可能诱发自身抗体的形成。如：RA—CCP抗体、硬皮病—JOB-1、SLE：DS-DNA、抗SM抗体、干燥综合症：SS-A、SS-B

（四）免疫应答

1、淋巴细胞:

TC能识别特异性抗原肽的APC相互作用，随之扩增，启动免疫应答。T细胞可诱导IL、IFN的形成，可激活巨噬细胞分泌TNF-启动一系列炎症过程，导致血管及关节的炎症及破坏性病变。

BC是一种重要的抗原递呈细胞，能有效地把免疫复合物中包含抗原递呈给抗原特异性T细胞，从而增强局部免疫应答。

2、树突状细胞（DC）

DC在宿主免疫应答中起重要作用，因为它能摄取、加工和递呈抗原，不仅启动和调节BC、TC应答，还可使TC对自身抗原的耐受。DC是高效的抗原递呈细胞。

3、巨噬细胞

在感染性因子作用下，产生邻近细胞分化和激活的细胞因子并将抗原递呈给T细胞。其产生细胞因子有IT、TNF-2。

4、NK细胞

该细胞在循环T细胞中占5%-15%。NK细胞表面表达CD16（FcYⅢ受体）和CD56（粘附分子），有细胞毒作用，IL12、IL15、IL18等许多细胞因子可激活NK细胞；可诱导凋亡使靶细胞溶解，以及导致炎症及破坏作用。

5、细胞因子

IL、IFN、TNF-a许多细胞因子在免疫应答中起到了重要的中介作用，加速了免疫反应，即增强了细胞炎症与破坏的产生。（五）免疫对血管内皮细胞的影响

血管内皮细胞是维持血管壁与血液成份相对稳定的重要生理作用:风湿对全身各系统的广泛损害，血管炎症为其基础病理改变，血管内皮细胞则首当其冲。炎性反应启动时，大量的前炎性细胞因子产生并对血管内皮细胞予刺激，导致炎症，发生一系列结构与功能的改变，如血管扩张、通透性增加、炎性细胞粘附及浸润、新生血管的形成、纤维细胞的增生等。

1.抗内皮细胞抗体（AECA）

2.抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）

3.抗基底膜抗体（AMA）及血管壁沉积的免疫复合物。

以上抗体可出现于各种风湿免疫中。由此可见各种风湿病均可导致不同程度不同范围的血管炎。与血管炎发生相应的自身抗体有：（六）免疫对滑膜及胶原的影响

1、对滑膜的影响:由于免疫致炎改变,其炎性滑膜中各种细胞均有所增加,尤其是淋巴细胞及单核细胞浸润,致滑膜细胞异常增生,并具有转化细胞表现：可转化为成纤维样滑膜细胞及巨噬细胞样滑膜细胞，导致滑膜的炎症及增生并侵蚀骨与软骨，最终影响其功能。滑膜炎症时其基质金属蛋白酶和组织蛋白酶产生增多，介导了这些细胞的侵蚀及破坏。滑膜细胞的功能改变还包括了其增生与凋亡的失调。2、对胶原的影响

结缔组织含有两种特异的成份—胶原和弹性蛋白，二者组装成不同的结构，可决定器官的大小和形状，提供结构的支持。结缔组织含有两种特异的成份—胶原和弹性蛋白，二者组装成不同的结构，可决定器官的大小和形状，提供结构的支持。当免疫反应引起炎症时，胶原的网架结构发生改变，糖蛋白氨基酸序列异常，导致关节的形状改变及功能受损。

以上改变反应了风湿病对骨关节的破坏,典型代表RA、AS。四、免疫学及影像学等检测对风湿

病诊断的价值

对风湿的诊断及病情判断具有价值的应首推为免疫学检测及影像学检查(一)免疫学检测

1、风湿病的共性测定：

凡免疫复合物的形成均可产生ANA，尽管它缺乏特异性，但仍是免疫性疾病早期的重要指标，对高滴度阳性的ANA其诊断意义更大，诸如SLE、RA、硬皮病、干燥综合症及突发性肌炎等疾病的血液学诊断中得到广泛的应用。①抗核抗体(ANA):是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成份为靶抗原的自身抗体，多在免疫性血管炎的血清中检测到。

故凡出现了血管炎且以血管炎表现为主的风湿病均可出现ANCA抗体，如韦格纳肉芽肿（WG）、原发性小血管炎、变应性肉芽肿性血管炎（CSS）、SLE、RA、皮肌炎、系统性硬化（MPA）、炎性肠病、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎、肾小球肾炎，过敏性紫癜，甚至由于细菌或寄生虫感染导致小血管炎时极个别也可出现ANCA抗体。

但ANCA抗体常见于WG、MPA、CSS，对此具有特异性诊断，故将此三者称为ANCA相关性血管炎。②抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）

是在免疫反应时出现在免疫球蛋白（Ig）的细胞因子，可分类为：自然发生的RF和RA特性的RF。因目前检测水平难以明确划分，故RF对RA易出现假阳性，且特异性差。而RA发病时非单一细胞因子所致，故RA30%RF可呈阴性。由于自然发生的RF正常人5%亦可呈阳性。因细胞因子所致，故其它风湿免疫病RF也可呈阳性。目前可作定性及定量检测，仍常用于RA的诊断。③类风湿因子（RF）:2、风湿病的个性测定

①抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）:

对RA具有较高的敏感性和特异性，尤其是对RA的早期，非典型及RF阴性的患者更具有诊断价值。

②抗DS-DNA抗体:

70%的SLE患者均可出现DS-DNA抗体，其特异性为95%，因此对SLE具有很高的诊断价值。

③抗Sm抗体:

只出现于SLE，故对SLE具有高度特异性，与DS-DNA抗体价值相似。

④抗U1RNP抗体：

此抗体不仅出现于SLE，也可见于硬皮病、多肌炎及其它自身免疫性疾病。高浓度U1RNP抗体，且抗SM抗体阴性则是诊断混合性结缔组织病的重要指标。

⑤抗R0（SS-A）抗体及抗La（SS-B）抗体：

见于各种原因引起的干燥综合症，是原发性或继发性干燥综合症唯一的重要的血液检测指标。

⑥抗sel-70(拓扑异构酶Ⅰ)抗体：

是硬皮病患者重要的实验室指标。高滴度阳性且提示预后不良。

⑦抗J0-1抗体（组氨酰t-RNA合成酶）

是多发性肌炎、间质性肺病、雷诺现象重要诊断依据。

⑧抗AMA-M2（抗线粒体抗体）

对自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）具有较高的诊断价值，阳性率为96%，特异性为98%。

⑨抗ACL（抗心磷脂抗体）

是诊断抗磷脂综合症的重要指标。（二）影像学检查

影像学检查是诊断骨关节疾病的重要手段，它不仅可为骨关节疾病提供客观的影像学依据，还可根据不同的改变推测其病理变化及病变的发生机制。目前主要的检查有：X线平片、CT、MRI。

1、RA：

早期：关节周围软组织肿胀、局限性骨质疏松、关节间歇狭窄、骨质侵蚀(此为RA早期特征）。

晚期：关节脱位、畸形和强直

2、AS（主要为骶髂关节改变）

早期骶骼关节Ⅱ级以下：关节面模糊不清，轻度脱钙，关节间歇变窄。

中期相当于Ⅲ级，可侵犯整个关节，关节面侵蚀破坏囊变，呈锯齿状，关节间歇宽窄不均，部分强直。

晚期：关节间歇消失，骨性强直。

3、退行性骨关节病

基本X线改变为：①关节间歇狭窄；②关节面硬化；③边缘性骨刺；④关节鼠（骨赘脱落于关节内）及软骨下囊变。

4、痛风性关节炎

关节周围软组织肿胀，可有痛风结石出现，可伴有骨质侵蚀破坏。五、风湿病的临床特征(一)风湿病皮肤表现1、SLE:可出现蝶形红斑、盘状红斑,且具有光敏感。2、皮肌炎：眶周紫红色斑；末端关节紫红色班及丘疹；面部、颈部弥漫性红斑,色素沉着,异色样改变。3、硬皮病：局限性硬皮病常见于躯干斑块型，肿、硬、紫。系统性硬皮病呈系统性硬化，皮肤色素沉着，关节活动受限，张口困难，呈假面具样。

4、混合性结缔组织病：可出现皮肤损害，但无特异改变，与SLE及皮肌炎相似。

5、干燥综合症：表现为眼睑、口腔及皮肤干燥。

6、RA：可有皮肤损害，但较为少见并较轻，常见为类风湿结节及皮肤血管炎。

7、脂膜炎：是以皮下脂肪层炎症为主的疾病。

皮下结节是本病的主要症状，好发于小腿、臀部及股部，大小不一，中等硬度，皮肤红压痛可溃破，数周后结节消退，留下色素沉着及局部脂肪萎缩。（二）肾脏表现

风湿病绝大多数均可引起肾脏受损，只是受损的程度及损害的时限不同而已，可引起血尿、蛋白尿、管型尿、少尿多尿及肾功能衰竭与尿毒症。

常见于SLE、重叠综合症、系统性硬化症等。（三）血液系统改变

风湿可致血液学改变有：慢性病性贫血、IDA、巨幼贫、自免溶贫、AA等。

粒细胞减少症，反应浆组织细胞增多症。

ITP、凝血功能障碍。

常见于SLE、抗磷脂综合症（APS）、血管炎、干燥综合症等。（四）消化系统改变

可引起口腔、食道及整个消化道粘膜炎症，皮肤呈溃疡、憩室、吞咽不畅，腹痛、泻、胀、便血或梗阻及肝损。

常见于系统性硬化、SLE、多发性肌炎、干燥综合症。（五）心血管改变

可引起小血管炎及结节性多动脉炎，可引起心肌炎、心肌肥大、冠脉供血不足、心律失常、心功能减退。

常见于SLE、结节性多动脉炎、系统性硬化、RA及皮肌炎等。

（六）肺部改变

除肺以外，可引起胸膜、呼吸肌及肺血管受累，肺实质可出现结节及广泛性肺纤维化形成及肺动脉高压症，故肺纤维化形成风湿免疫病是其重要因素之一。

可引起咳痰、咯血、气促、胸痛、胸水、呼吸衰竭。

常见于SLE、RA、系统性硬化、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、干燥综合症、混合性结缔组织病。（七）神经系统改变

由于小血管炎而导致脑实质受损，表现为器质性脑病、智力下降、记忆力下降、运动障碍、平衡失调、严重时可出现脑卒中及三偏症，此外可致脊髓损伤及癫痫发作。

常见于SLE、结节性多动脉炎、ANCA相关性血管炎、抗磷脂综合症。（八）五官改变

可出现结膜炎、睫状体炎、视网膜受损导致视力障碍，可出现听力改变致耳鸣、耳聋等。

见于SLE、干燥综合症、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、硬皮病等。（九）内分泌及妇科改变

可出现内分泌异常，主要为功能低下，反复习惯性流产，此类改变较为少见。

常见于SLE、抗磷脂综合症、系统性硬化等。六、常见风湿病的诊断疾病名称临床特点主要检测诊断标准RA1、关节表现：慢性对称性持续小关节的疼痛肿胀、反复发作；伴晨僵；关节畸形；功能障碍。2、关节外表现:类风湿结节，广泛性血管炎。RF、CCP抗体X线检查：滑液检查（1987年标准）1、晨僵(1h/日>6W)2、3个以上关节肿胀>6W3、小关节肿胀>6W4、对称性关节肿胀5、皮下RA结节6、RF阳性7、X线改变符合4条即可诊断AS1、关节表现:腰部疼痛；晨僵；肌腱附着点炎症，外周关节疼痛；关节畸形及功能障碍。2、关节外表现:急性虹膜炎,广泛血管炎。HLA-B27X线改变（1984年标准）1、腰痛、僵>3月2、腰椎活动受限3、胸部活动度减低放射标准双倒或单倒鹘髂关节炎3-4级

AOSD（成人斯蒂尔病）主要表现：发热皮疹及关节痛次要表现：咽痛，肝脾淋巴结肿大及浆膜炎（抗感染治疗无效）。Wbc增高、Bm呈感染性改变，血清铁蛋白升高，X线改变不明显主要条件：持续或间歇发热，易消失的皮疹；关节炎；白细胞增高。次要条件:咽痛、肝损、淋巴结或肝脾肿大、其它器官受损。

SLE1、皮肤损害：蝶形红斑、盘状红斑2、粘膜损害，口腔溃疡3、关节疼痛，肌肉酸痛4、浆膜腔积液5、全身多器官受累，肾炎、心肌炎、肺炎、肠炎、神经精神症状、血液学改变6、全身症状，发热、全身消瘦DS-ANA（+），抗Sm抗体（+），皮肤狼疮带及肾活检（1982年）1、蝶形红斑2、盘状红斑3、光敏感4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎7、肾损8、神经系统受损9、血液学异常10、免疫学异常：LE细胞（+）、DS-ANASM抗体11、免疫荧光、抗核抗体（ANA）+符合4条即可确诊

SS(干燥综合症）1、粘液分泌减少、眼、口、呼吸道、胃肠道、阴道及皮肤；2、其它器官受累：肺、肾、肝功能下降，神经系统及心血管受侵。抗SS-A、抗SS-B抗体，皮肤及粘膜活检（2002年）1、口腔症状2、眼部症状3、眼部体症（schirmerI试验（+），角膜染色+）4、组织学检查5、唾液腺受损6、抗体阳性、抗SS-A、抗SS-B

SCL（硬皮病）1、皮肤表现：肿、硬、厚、萎缩及色素沉着，运动受限；2、其它表现：雷诺现象、关节疼痛、肌肉萎缩、心肺肾及神经系统改变。如累及全身各器官称为系统性硬化（SSC）SCL-70抗体（+）皮肤活检主要标准:远端肢体、皮肤对称性增厚、紧及硬化，并累及躯干。次要标准：1.手指硬皮病；2.指尖上陷凹陷性疤痕或指腹组织消失；3.双肺纤维化符合主要或两种次要者即可诊断SCL

PM(多发性肌炎）

肌无力、骨骼肌溶解，肌痛、压痛肿胀、肌萎缩变硬及纤维化，关节活动受限（呼吸道、消化道肌力下降等相关症状）周围性呼衰，常引起心脏受损，导致心衰，肾衰少见尿肌酸、肌酶谱SCL-70抗体：肌电图、组织病检1.数月内，对称性颈、腹肌进行性无力，食道及呼吸肌受累；2.骨骼肌组织检查:肌纤维变性、坏死、渗出；3.血清肌酶增高；4.肌电图有三联征改变；5.特征性皮疹出现Pm：符合1-4条Dm：符合第5条或前面条中3条。

DM(皮肌炎)肌内的炎性水肿，萎缩、变硬（较轻），主要有皮疹的改变，斑丘疹，常见于眼睑、手指皮屑，皮炎及光敏感，系统损害少见。

PAN（结节性多动脉炎）1、全身症状：持续发热2、面部皮肤损害：皮下结节、紫癜、皮疹、溃疡坏死、雷诺氏征3、各系统受损，腹痛(梗塞、炎症)、肝炎及肝硬化、坏死性肾小球肾炎、高血压、肾衰、心梗、心衰，肺部变应性肉芽肿、关节肌肉的疼痛。组织病检、心血管超声、P-ANCA抗体（+）（1990年）1、体重下降2、网状青斑3、肌痛乏力4、神经病变5、血压升高6、肾功能受损7、动脉造影异常8、动脉活检符合3条或以上则可诊断。

WG(韦格纳肉芽肿)1、呼吸系统：鼻炎、溃疡、咳嗽、咯血、肺梗阻气促、肺结节、肺不张并感染。2、其它系统：肾受累及尿路梗阻，心脏血管炎及肉芽肿形成，并可侵犯皮肤、眼球有神经系统。ANCA抗体AECA抗体鼻肺X线组织病理活检主