中药及方剂对生殖医学中雄激素的影响

中药及方剂对生殖医学中雄激素的影响

生殖医学是一门新兴的学科，其许多机制尚未得到充分解释，但对生殖医学的激素影响并不总是成立。我国传统中医药在生殖方面具有一定优势,能够显著提高受孕率,因此探析中药现代药理作用十分重要。临床研究证实中医的肾主生殖与下丘脑-垂体-性腺轴的功能活动密切相关,肾虚证包含了性腺轴不同环节、不同程度地功能紊乱,其发病的主要部位可能在下丘脑或更高中枢。根据现代药理研究也证实某些中药是通过类激素样作用影响下丘脑-垂体-性腺轴而发挥作用。笔者就近年来临床上常用的与雄激素有关的中药及方剂综述如下。1激素水平监测血清激素水平的变化和附性器官的体质量变化是反应药物雄激素样作用强度的重要指标。血清激素水平监测是最通用的直接衡量激素变化的检测方法;用动物附性器官进行雄激素实验,也是目前测定药物雄激素活性的一种常用检测方法。雄激素能刺激包皮腺、精囊腺、前列腺发育增大,以往研究表明凡能使雄性动物附性器官体质量增加的药物,均具有雄激素样作用。2单味中药2.1大鼠睾丸中的三大有机溶剂(1)肉苁蓉。肉苁蓉性温,味甘、咸,为补肾壮阳、润肠通便之要药,素有“沙漠人参”的美誉。研究发现肉苁蓉中起补肾壮阳作用的有效成分是苯乙醇苷类成分,主要通过增强下丘脑-垂体-肾上腺功能,促进体内相关递质和激素释放的途径起作用,从而提高性欲,增加受孕机率。何伟等测定肉苁蓉中的麦角甾甙和甜菜碱具有雄性激素作用,两者均可增加去势大鼠精囊、前列腺等附性器官的体质量,且无使胸腺萎缩的毒副作用,优于性激素。荒漠肉苁蓉还可减轻肾上腺的质量。肉苁蓉水煎液对雄性小鼠灌胃2～3周,发现其确能促进睾丸生精功能,改善附睾的微环境。(2)菟丝子。不同浓度(0、30、90、270mg/g)的菟丝子的有效单体-檞皮素能不同程度地改善性腺器官及精液质量,以270mg/g浓度较好,使睾丸、附睾和输精管的体质量明显增加,而精囊腺和前列腺的体质量明显下降;使精子质量和密度明显提高,促进睾丸的生精过程,先于性器官形态学和体质量的变化。(3)杜仲。杜仲具有促进雄性激素合成或释放的作用,进而改善勃起功能,张万宏等研究发现杜仲组DM大鼠血清和阴茎组织中睾酮水平均明显升高。改善勃起功能的机制与其对阴茎神经传导通路的良好保护作用有关。(4)巴戟天。于成军等用巴戟天醇提取物对衰老雄性大鼠生殖细胞的研究发现,其能提升大鼠血清睾酮水平,增加大鼠附睾精子总数、活精子率,降低畸形精子率,并显著对抗普奈洛尔导致的活精子率降低及畸形精子率的升高。(5)蛇床子。谢金鲜等实验结果证实蛇床子素具有雄激素样作用和促性腺激素样作用,认为蛇床子素可提高引起性功能障碍的性激素水平的降低,促进和维持附性器官的功能,显著提高血清睾酮水平,增加附睾及精液囊的体质量。其作用机制可能是通过调节下丘脑-垂体-性腺轴促进内分泌功能;能提高低雄激素动物模型阴茎组织中NOS活性,维持NO水平,对阴茎勃起功能障碍有一定作用。(6)韭菜子。韭菜子醇提物高、中、低剂量组可显著性增加幼年雄性小鼠睾丸、附睾、精囊腺、包皮腺的体质量,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05或(P<0.01)。韭菜子醇提物高剂量组可增加去势雄性小鼠包皮腺的体质量,低剂量组可增加去势雄性小鼠精液囊的体质量,丙酸睾丸素对精液囊、包皮腺均有增重作用,与模型对照组比较有显著性差异。(7)淫羊藿。淫羊藿甙(ICA)属黄酮甙类,为淫羊藿的主要有效成分之一。ICA具有雄性激素样作用,对雄性生殖系统、生殖内分泌的功能具有促进作用,具体表现为:ICA能明显增加未成年雄性大鼠腺垂体、附睾、精囊腺的体质量,促进生殖器官的发育,促进离体培养大鼠睾丸Leydig细胞睾酮的基础分泌,促使动物精液分泌;ICA能提高阴茎海绵体平滑肌cGMP浓度,促进阴茎勃起功能,其作用机制与影响NO-cGMP通路的活性、提高cGMP水平有关。(8)鹿胎及胎盘制剂。鹿胎及胎盘制剂对老年雄性大鼠活精子率有显著影响,但对血清睾酮浓度和生殖腺指数等影响差异不显著,说明鹿胎及胎盘制剂对大鼠雄激素样作用较微弱。(9)阳起石。杨明辉等研究结果显示,高剂量阳起石通过提高小鼠血清睾酮含量而显著提高小鼠交尾次数。但同时发现,与正常组相比,阳起石对幼年雄性小鼠的各组结果均无明显差异,无促雄性激素样作用。(10)其他。有报道显示海马乙醇提取物能使雄鼠前列腺、精囊、提肛肌的体质量明显增加,表现为雄激素作用,其效力较中药蛇床子、淫羊藿强,也比蛤蚧强。蛤蚧提取物具有雄性激素样作用可使正常小鼠睾丸、前列腺和精囊显著增重。Chauhan等报道仙茅乙醇提取物能够增强雄性大鼠的性行为等。2.2大鼠睾丸间质细胞的合成(1)枸杞子。枸杞多糖通过作用于下丘脑、垂体能使降低的FSH、LH、T水平明显升高,增加睾丸、附睾的脏器系数,显著增强SOD活性,提高抗氧化能力。现代研究也证实,每天服用枸杞子50g,连续10d,可使男性血中睾酮含量显著升高。罗琼等观察枸杞多糖(LBP)对去势大鼠性激素水平的影响,结果显示阳性对照组睾酮(T)含量>正常对照组>LBP实验组>阴性对照组,与阴性对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);血清LH、FSH无明显变化(P>0.05);阴性对照组血清E2水平上升,与正常对照组、阳性对照组相比差异有统计学意义(P<0.01),表明LBP可调节血清性激素水平的分泌,促进其含量恢复正常水平。(2)人参。人参的主要成分为人参皂甙,10μmol/L的人参皂甙能明显提高正常男性的精子存活率、前向运动精子百分率、运动能力,曲线运动速度、平均路径速度和直线速度,这种机制可能与人参皂甙对下丘脑-垂体-睾丸轴的促进作用有关。吕自兰等在人参皂甙Rb1促进老年大鼠睾丸间质细胞睾酮产生的实验中发现老年组睾丸间质细胞睾酮分泌能力(2.5±0.41)ng/mL明显低于青年组(9.2±1.58)ng/mL(P<0.01),说明衰老使间质细胞产生睾酮能力下降。而老年组的Rb1低剂量组、中剂量组、高剂量组的睾酮水平分别为(3.8±0.63)ng/mL、(5.3±0.77)ng/mL、(6.9±1.71)ng/mL,Rb1体现出呈剂量依赖的方式上调老年细胞睾酮分泌的活性。(3)其他。女贞子的有机提取物中含有睾丸酮物质,经睾丸酮放射免疫测定,女贞子有机提取物中含睾丸酮482.31pg/g,证明女贞子中具有雄激素样的物质存在。覆盆子水提取液能降低下丘脑LHRH、垂体FSH、LH及性腺Fed水平,升高睾酮水平;覆盆子水提取液对性腺轴的调控作用可能是其“补肾涩精”的药理基础。2.3雄激素类化合物pns(1)五味子。五味子有加强睾丸RNA和PAS的合成、修复睾丸曲细精管及间质细胞等组织的损伤,改善组织细胞代谢功能,调节性激素水平,促使睾丸生殖细胞增生作用。(2)三七。三七总皂甙具有类似的雄性激素样作用,而T在精子的发生过程中的作用呈现双向性,低剂量是促进生精及性腺器官的发育成熟,高剂量则抑制生精过程,研究报道三七总皂甙高剂量可减少睾丸体质量,抑制生精。PNS与人参皂苷相似,后者具有性激素作用,能够刺激性腺,类似的PNS也可能对睾丸产生类性激素效应;故有学者称PNS的壮阳、改善老龄雄鼠交配能力与雄激素有密切联系。(3)白藜芦。Juan等发现,大鼠口服白藜芦醇90d后能够负反馈调节下丘脑-垂体-性腺轴,使FSH和T水平显著升高,同时促进生精小管再生,使生精小管管腔变细,长度变长,局部密度增加;这些因素均有利于对睾丸生精小管内生精细胞周围微环境的调节。3益肾生精颗粒及对大鼠睾丸、附睾丸的作用张建国等用18味中药组方(丹参、当归、玄参、地黄、麦冬、肉苁蓉、菟丝子、鹿茸、人参、五味子、肉桂、枸杞子、紫河车等)对雷公藤多苷建立生殖系统损害大鼠模型进行研究,发现药物组、健康组与模型对照组比较,大鼠血清FSH、T、LH、Co浓度均有显著差异。药物组激素水平升高明显,说明模型大鼠生殖内分泌环境恢复平衡,模型对照组血清激素含量明显降低,与1个月前造模评价结果处同一水平;药物组、健康组与模型对照组比较大鼠脏器系数有显著差异(P<0.05);小剂量组与健康组比较睾丸、附睾、精囊腺系数有差异(P<0.05)。模型对照组在1个月内生殖系统未得到自然恢复。从而可以得知中药组方能够显著提高大鼠脏器系数及附睾腺壁管厚度,促进生殖激素及皮质醇分泌;证明中药组方可以修复不育大鼠模型生殖系统损害。侯南英等以愈精颗粒(生地黄、熟地黄、淫羊藿、细辛、枸杞子、丹参、当归、黄柏、苍术、山楂、麦芽等)抗大鼠雄性不育研究结果显示,主要性器官系数比较:模型组、阳性药组睾丸、附睾系数均<正常组(P<0.05),低剂量组附睾系数>模型组(P<0.05)。血浆性腺激素水平:模型组、阳性药组E2升高,T降低,与正常组相比(P<0.05或0.01);高、低剂量组T升高,E2降低,与模型组相比(P<0.05或0.01),以临床等效量作用最明显。由此可以看出,愈精颗粒能增加不育大鼠睾丸、附睾体质量;使睾酮含量增高,降低雌二醇水平;修复损伤的生精细胞和间质细胞;改善精子质量。研究表明,愈精颗粒抗大鼠雄性不育作用显著,优于克罗米芬对照组。陈小铭等考察八仙胶囊(肉苁蓉、补骨脂、当归、白芍、菟丝子、覆盆子、胡芦巴、石楠叶)的生精壮阳作用及机制,将实验动物(大鼠或小鼠)随机分为5组:空白对照组、八仙胶囊组(2.5、7.5、22.5g/kg)和阳性对照组,连续灌胃给药14d后,用放免法测定低龄大鼠血清睾酮、皮质醇含量;称重大鼠睾丸、附睾、精囊腺-前列腺和包皮腺体质量,计算其脏器系数;观察小鼠睾丸间质细胞和精子数目的变化;测定给药后电刺激雄性去势大鼠阴茎勃起的时间及正常大鼠性交的次数和频率。结果显示:八仙胶囊能显著提高低龄大鼠血清睾酮和皮质醇的含量,增加睾丸、附睾、精囊腺-前列腺及包皮腺的脏器系数,显著增加低龄小鼠精子数和睾丸间质细胞数量,抑制去势大鼠阴茎勃起潜伏期的延长,提高大鼠交配能力。认为八仙胶囊生精壮阳作用可能与药物促进下丘脑-垂体-性腺和肾上腺皮质系统功能有关。此外,王瑞等对益肾生精冲剂通过长期临床应用观察及动物实验发现,其中药成分可以促进激素作用的敏感性,提高雄性器官功能、调节生精微环境、促进精子运动能力,进而促进少弱精子症患者的生精功能恢复。倪瑾等将中成药优生宝配制成混悬液给动物灌胃,实验证明优生宝能使未成熟大白鼠附性器官前列腺、贮精囊、提肛肌明显增重,又能提高成熟大白鼠血清睾丸酮含量,并有雄性激素样作用。陈慰填等以食疗方加味聚精汤针对肾虚型和脾肾两虚型少精子症,通过动物实验及临床疗效观察等,发现对于精子质量和数量的提高确实有效,其作用机制主要与人参皂苷、枸杞多糖等对生殖器官功能、激素分泌的调节有关。4中药对男性生殖功能影响的研究中医学的肾主生殖、天癸理论与现代医学的下丘脑-垂体-性腺轴是生殖医学的两个不同体系的根基性理论,具有等同性。而两者的相关性多通过以激素水平变化为表达介质的途径来研究,临床实践证明中医药对生殖功能调节作用有独特的功效,随着与现代科学技术的结合,已经从传统以补肾阴、肾阳等抽象概念深入到激素/细胞/分子的水平阐述中医药对男性生殖功能的影响,从而揭示中医药防治生殖疾病的客观联系。但是,具有雄激素类似作用的中药对生殖系统的影响是多方面的,目前关于这些具有类雄激素作用中药的研究还存在诸多问题:(1)研究局限、表浅。目前研究多为补肾类中药或复方中药经验汤剂实验研究,一般采用前后对照研究方法,造模成功后,分析不同剂量治疗组与对照组的观察,结论仅做数据性分析,而没有深入探讨其作用靶点、机制等,缺乏系统的、规范化理论体系,很少能得到国际认可。