质子泵抑制剂研发

［关键词］:质子泵，抑制剂，作用机制健康网讯：自第一个质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPIs）奥美拉唑于1988年上市以来，PPIs已成为胃酸相关性疾病治疗的仁要药物。PPIs抑制胃壁细胞泌酸的最终环节，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2-RA）等所有传统抑酸药，临床应用广泛。近年来PPIs研发不断创新，本文就此作介绍。药物作用机制1973年发现胃壁细胞微粒体内存在H+-K+-ATP酶，功能是向细胞外分泌H+（即质子），故称之为质子泵，以后的研究逐步认识其结构和功能。PPIs是特异性抑制H+-K+-TP酶活性的药物，PPIs均为弱碱性苯并咪唑类化合物，随血液进入胃壁细胞的分泌小管和泡腔，与该处浓度很高的H+-结合，造成药物局部浓集。PPIs与H+-结合后在酸作用下进一步形成活性产物磺酰胺基化合物，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，使之失活，从而抑制其泌酸功能。大多数PPIs对质子泵的抑制均不可逆，只有新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，囚此PPIs药效比血浆药物半衰期长，通常每天用药1次，药效可持续24小时。PPIs对功能活跃的“活性泵”结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵活性强，加上晨早是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵”，故早晨餐前服药，抑酸作用最强。已上市的PPIs比较（见表1）除表中所列药物外，日本研发了莱米诺拉唑（Lemino-razoIe），于2000年12月L市，但未进入中国市场。国内对上述药物均有化学成分相同的仿制药，商品名繁多，这里不作详细介绍。从药理学角度，可把上述PPIs分为两大类：第一代PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮妥拉唑，尽管较晚研发的药在药效、药物稳定性及安全性方面有一些进步，但都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需几次投药（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。第二代（新一代）PPIs如雷贝拉唑、埃索美拉唑则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少。新一代PPIs的进步首先是药效更强，这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的S-异构体，把药效差的L-异构体剔除后，其抑酸作用大大增强。其次新一代PPIs有药代动力学方面优势，如雷贝拉唑的解离常数（pKa）值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用。再次新一代PPIs较少依赖肝P45酶系列中的CYP2CI9酶代谢，从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用。人类肝CYP2CI9酶由于表1国内已上市的PPIs概况药物商品名上市时间研发国家常用剂量（/d）奥美拉唑(Omeprazole)洛赛克（Losec）1988-10-1瑞典20mg兰索拉唑(Lansoprazole)达克普隆(Takepron)1992-11-1日本30mg泮妥拉哇(Pantoprazole)伴托洛克(Pantoloc)1995-10-1德国40mg雷贝拉吵(Rabeprazole)波利特(Pariet)1998-3-1日本10〜20mg埃索美拉哇(Esomeprazole)而寸信(Nexium)2000-9-1英国20〜40mg表2各种相关疾病的抑酸要求和推荐药物酸相关疾病抑酸水平抑酸时间药物和剂量消化性溃疡出血pH>6>20小时超大剂量PPIs根除HppH>5>18小时常规量PPIs每天2次胃食管反流疾病pH>4>18小时常规量PPIs每天2次消化性溃疡pH>3>18小时常规量PPIs每天1次或H2RA功能性消化不良pH>3>12小时半量PPIs或H2RA，其他抗酸药基因多态性关系，可有2个基因位点变异，故可分为纯合子强代谢型（EMs）即野生型；杂合子强代谢型又称中间型（IMS），即其中一个基因位点变异；和弱代谢型（PMs）即两个基因位点变异。三型的药代动力学差异很大，以代表药效的参数-血浆浓度曲线下面积（AUC）为例，旧一代PPIs用药后，强代谢和弱代谢型的差别是4.7〜6.3倍，这是因为旧一代PPIs主要依靠CYP2C19代谢，而新一代PPIs和要通过非酶代谢或通过CYP3A4代谢，较少依赖CYP2C19,强和弱代谢型的AUC差别较少，仅为1.4〜1.8倍。CYP2C19多态性存在明显的种族差异，白种人群变异较少，EMs占60%〜80%，IMs20%〜40%，PMsV5%，而东方人种变异较普遍，EMs占25%〜40%，IMs40%〜50%，PMs10%〜20%，也就是说使用旧一代PPIs东方人种的药效差异较大，有较多的人用药反应更好，这也是东方人用药剂量可减少的原因之一，使用新型的ppIs药效增强而个体差异缩少。正在研发中的药物新一代PPIs朝着抑酸更快、更强的方向迈进了一大步，但还不是十全十美。例如抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（Nocturnalacidbreak-through，NAB）现象，NAB指应在PPIs标准剂量，每日2次情况下夜间胃内pH值小于4的时间超过60min。NAB影响PPIs对胃食管反流性疾病（GERD）、消化性溃疡出血、根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效。加大PPIs剂量和使用新一代PPIs均不能完全克服NAB，往往要加用H=RA，以减少NAB发生。NAB的发生机制复杂，目前尚未完全清楚，可能和下列因素有关：PPIs只抑制激活的质子泵，夜间质子泵处于更新阶段，激活的数量减少，故PPIs作用弱；夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增加；CYP2C19强代谢型个体NAB发生率高；Hp感染者NAB发生率低。寻找更新更好的药物以满足临床需要的努力一直未停过，有几种新药正在研发之中。钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-compctitivcacidblockers,P-CABs)是通过竟争性抑制质子泵（即H+-K+-ATP酶）中的K+而起作用，所以亦称为质子泵拮抗剂（PPAs）,山于作用直接，不需转化成其他物质即起作用，所以起效非常快（30min）；山于竟争性抑制，剂量依赖现象明显，首剂用药后很快（60min）达最大效应（胃内pH>6），以后只要继续用药，以保持血药浓度，最大效应可以一直得到维持，本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上明显减少NAB发生。本类药的代表Soraprazan已进行II期临床验证，初步结果证实其作用快和强的优点。令PPIs更长效是研制的另一方向，Tcnatoprazolc半衰期长达2天以上，药效可延长达停药后5大。虽其起效比其他PPIs慢，但本药作用稳定持久，抑酸强度虽和埃索美拉唑相似，NAB现象显著减少。即使漏服药物对抑酸的影响也比较少，适合于长期或维持疗法患者，本药也在II期临床验证阶段。另一类研制中的抑酸新药是胃泌素-胆囊收缩素2（gastrin-CCK2）受体拮抗剂，初步研究显示其抑酸效能并不优于现有的PPIs，药代动力学方面优点也不突出，看来前途并不乐观。PPIs临床应用的选择临床上对各种酸相关疾病的抑酸水平和抑酸速度有不同要求，经循证医学分析各病最佳抑酸水平如表2。临床上达到上述标准被称为最佳抑酸水平，选用PPIs还要考虑不良作用、药物经济学等问题、并非选用越新型、越强的PPIs越好，应按患者情况适度给药。胃食管反流病（GERD）临床可分为内镜阴性的非糜烂性反流性疾病（NERD或ENRD）、内镜阳性的糜烂性食管炎（EE，可有溃疡，并发出血、狭窄等）和Barrett食管（可发展为腺癌）3型。过去认为随病情发展会出现NERD-EE-Barrett食管的转化，近年主流意见认为这3型是相对独立的疾病，彼此间极少转化，这对临床PPIs应用有很大的影响。对EE和Barrett食管患者需长期用药，以愈合病灶，防止复发症发生。此类患者仅占GERD的10%,由于维持用药，选用PPIs并不需要起效特别快，可选择的药物较广；而对90%的NERD患者，由于不担心其恶化，缓解症状是唯一目标，不强调长期或维持治疗，可选择按需（ondemand）疗法，即有症状时才服药，无症状不必服药，这样新一代PPIs（雷贝拉唑、埃索美拉唑等）因起效快，抑酸强，能迅速缓解症状，优点突出，更受患者欢迎。Hp的根除疗法，目前最常用的是PPI三联疗法方案，即1种PPI（常规剂量，每日2次）加用2种抗生素（氨苄青霉素、甲硝唑、克拉霉素、呋喃唑酮等中选用），疗程7〜10天。PPIs本身对Hp的杀菌力很弱，主要依靠其抑酸，提高胃内pH，令抗生素MIC减少，杀菌能力增强。旧一代PPIs一般需要3天才达抑酸高峰，故前2天抗生素效力未能有效发挥，而新一代PPIs第1天即可达抑酸高峰，而且抑酸能力增强，故根除Hp疗效提高，疗程可相对缩短。治疗消化性溃疡出血所需抑酸水平极高，因胃内pH达6以上血小板才能凝集，形成血痴，起止血作用。这类患者常需静脉给药，目前新一代PPIs（雷贝拉唑、埃索美拉唑）尚未有针剂上市，临床只能选用旧一代PPIs（奥美拉唑、泮妥拉唑等），中国人比西方人种PPIs剂量可少一些，以奥美拉哇为例，国人用40mg静注，每12小时1次，多数患者可达要求，而西方人种推荐剂量是本剂量的2倍以上。消化性溃疡包括胃溃疡（GU）和十二指肠溃疡（DU），抑酸水平要求不高，症状一般较轻，药物起效稍慢影响不太大，选用PPIs的种类要求较宽松，可按个体情况而定，甚至选用H2RA亦能治愈溃疡，只是疗程较长。以DU为例，PPIs常用剂量2周和4周愈合率80%〜95%，而H2RA需4〜8周。功能性消化不良（FD）病因复杂，抑酸治疗只是其中一种选择，要求抑酸水平最低，可用的药物很多，PPI