溶出度的研究2011.09.21PPT幻灯片

溶出方法的建立溶出方法的选择溶出介质的选择溶出介质体积的选择溶出转速的选择溶出取样时间点及溶出限度的制定溶出度测定方法的验证溶出度均一性试验（批内）溶出曲线试验（批间）溶出方法的选择CP2010版附录ⅹC收载的溶出方法有（1）转篮法（2）浆法（3）小杯法，一般应首选转篮法或浆法，非崩解型药物和悬浮的制剂一般选转篮法，规格较小，浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定的一般选择小杯法。溶出介质的选择溶出介质一般应根据原料药的理化性质和口服给药后可能暴露的环境条件确定。一般酸性药物制剂：pH1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水；中性或碱性药物/包衣制剂：pH1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和水；难溶性药物制剂：pH1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水；肠溶制剂：pH1.0或1.2、6.0、6.8和水；调释制剂：pH1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水；对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。（浓度研究应从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度）；禁止使用有机溶剂。取样时间点及限度拟定普通制剂：5，10，15，30，45，60，90，120，最长6h；ph1.0（1.2）介质最长2h。（对于所选时间点溶出结果变异系数的规定：以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%。若超出，应从仪器的适用性和制剂的均一性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求）以第一次出现溶出量均在85%以上的两时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度。溶出测定方法的验证专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）线性试验回收率试验溶液稳定性试验精密度试验、耐用性试验溶出度均一性试验（批内）在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。确定工艺的稳定性。溶出曲线试验（批间）考察方法设定的取样时间以及限度是否合理。通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放，以及是否能达到最大释放。☆为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6个点。小杯法可采用3～4个点。溶出度测定中应注意的若干问题转

篮

的

处

理转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行。溶出介质的脱气溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会通过各种方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气与否对转篮法的影响有时会比较显著。配制溶出介质的试剂和试液●

表面活性剂——十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生产厂商的不同测定结果有所差异。仪器

●外围水浴高度

●桨板厚度

●转速的影响低转速有时差异明显

●注意转动时是否在溶出杯的正中央●

介质的挥发

应注意预热过程和试验过程中介质的挥发，尽量使用密封性良好的溶出仪。

●

过滤时的损失

(1)过滤时滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，滤膜吸附一定量后达到饱和，不再吸附。(2)吸附量2%以下时可忽略不计；超过2%应注意。(3)0.45μm滤膜吸附率高于0.80μm。(4)煮沸1.5h处理提高微孔滤膜的通透性,减小吸附作用效果好于浸泡24h。

●

判定吸附与否的方法可采用：

(1)取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。

(2)取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液，与过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者间的测定数据是否存在显著性差异。判定自动取样溶出仪的固有滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。

(3)对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化情况。。紫外法测定时常出见的问题●辅料干扰

为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料的干扰。

●

2%以下可忽略不计，2～5%可考虑提高限度

超过5%以上测定方法不可取

辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。解决办法●

双波长吸收度差值法

●

导数光谱法

●HPLC法

（最准确、最实效的一种方法）。●胶囊壳的干扰

尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需要注意。

●溶液稳定性

主成分溶解于溶出介质后，其稳定性也是一个不容忽视的问题。

●测定结果对溶出仪的耐受性

易溶药物会因制剂的处方和生产工艺不同而导致药物的溶出有很大差异，甚至同一厂家的不同批号的产品之间也存在着这种差异。药物颗粒大小；药物的晶型；赋形剂的成分;制片的压力大小。新药（仿制）研究和处方筛选研究阶段，易溶性药物制剂也应进行溶出度的研究和考察。结合处方，工艺研究，以便改进处方和工艺。可能做不出溶出曲线，可采用单点检测，比如：15分钟﹥85％。主药易溶于水制剂，在质量研究中考察其溶出度后，确认制剂过程不改变溶解性能，溶出情况良好，溶出度可不一定订入标准中，以崩解时限间接反映溶出情况。溶出曲线相似性判定溶出曲线相似性的评价方法曾有多种，但自1999年美国FDA颁布采用ƒ2因子比较法以来，该法已被普遍采用，具体计算公式如下：式中，Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n为取样时间点个数。计算ƒ2因子时，选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取各时间点必须一致，且时间点应不少于3个；在溶出率85％以上的时间点应不多于一个，否则将会使ƒ2因子变大。普通速释制剂与肠溶制剂仿制药研发参比制剂在15min以内平均溶出率达85％以上：仿制制剂在15min以内平均溶出率也达85％以上；或15min时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的偏差小于±15％。参比制剂在15～30min平均溶出率达85％以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15％；或ƒ2因子大于42。参比制剂在30min内平均溶出率未达85％：只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。(1)参比制剂平均溶出率在“结束时间”内达85％以上，对应于参比制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15％；或ƒ2因子大于42。(2)参比制剂平均溶出率在结束时间内为50％～85％，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±12％；或ƒ2因子大于46。(3)参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50％，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±9％；或ƒ2因子大