胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用

胰岛素类似物

在慢性肾病中的应用高洪伟北京大学第三医院内分泌科在中国，发病率逐年上升亚洲高发。发达国家第三大非传染病中国糖尿病患病率变化时间对象标准患病率%备注1980年14省市30万我国标准

0.671994年19省市21万（25~64岁）WHO1985DM：2.51IGT：3.21996年11省市4万（20-75岁）WHO1985DM：3.21IGT：4.76分层抽样2007-200814省市4.7万（20岁以上）WHO1999DM：9.7IGT：15.5分层抽样中国糖尿病的流行病学IDF数据：2011年，全世界糖尿病人口3.66亿。2030年将达到5.52亿全球糖尿病的流行病学糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因在亚太地区的患病率较高。2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%诊断：5期肾损害，UAER糖尿病肾病当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病糖尿病病程较短；不伴视网膜病变单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者在短期内肾功能迅速恶化者显著肾小管功能减退者合并明显的异常管型糖尿病肾病的鉴别慢性肾病患者与非肾病个体相比胰岛素的降解和清除发生变化胰岛素敏感性发生变化胰岛素的代谢效应降低透析后胰岛素敏感性的改变短效和长效胰岛素的选择问题胰岛素类似物的使用问题糖尿病肾病患者胰岛素的使用胰岛素的组织降解其他组织：其他胰岛素敏感，如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠道细胞等，其中骨骼肌细胞作用最强。细胞外液和细胞膜：已被证实肝脏：内源INS50%被首过效应降解。外源INS和C肽无首过效应。肾脏：外源性INS和首过效应后的内源性INS，至少50%在肾脏被清除。另外，50%胰岛素原和70%的C肽也在肾脏被清除。1%的胰岛素以原型从尿中排出。EndocrRev.1998Oct;19(5):608-24胰岛素的组织降解降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。部分降解产物有免疫活性作用类别制剂皮下注射持续时间（h）起效高峰持续超短效类似物胰岛素类似物<0.50.5~2.53~4.5短效普通胰岛素R半慢锌胰岛素混悬液0.51~22~44~66~810~16中效低精蛋白锌胰岛素（NPH）慢锌胰岛素混悬液1~36~1218~26长效精蛋白锌胰岛素PZI特慢胰岛素混悬液3~814~2428~36长效类似物甘精胰岛素地特胰岛素2无24胰岛素种类及作用时间

生理胰岛素曲线可溶人胰岛素人胰岛素30R超短效胰岛素类似物可溶性人胰岛素30R不能完全满足胰岛素的需要

中效胰岛素NPH长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物超短效胰岛素各种胰岛素制剂作用曲线ThrAspProArgArgGly

门冬胰岛素－门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸赖脯胰岛素－B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换甘精胰岛素－A链21位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B链30

位增加了2个精氨酸地特胰岛素－14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸十四烷酸人工合成的人胰岛素及其类似物赖脯胰岛素(insulinlispro，优泌乐)：B链28位的脯氨酸和29位赖氨酸互换，减少了二聚体内单体间非极性接触，使胰岛素自我聚合及解聚特性发生改变，六聚体易于解离成单体。门冬胰岛素(insulinaspart，诺和锐)：利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。超短效胰岛素类似物甘精胰岛素（Glargine，来得时Lantus）在pH=4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体注射以后没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物长效胰岛素类似物地特胰岛素（Detemir，诺和平levemir）14碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体的稳定性,减慢胰岛素扩散和吸收速度；在皮下形成独特的双六聚体,使地特胰岛素的作用延迟；14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物长效胰岛素类似物ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatients目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学研究方法：双盲、自身交叉研究技术：正常葡萄糖钳夹技术对象：12例1型糖尿病肾病个体尿蛋白>0.5g/24h,血Cr>1.5mg/dl年龄20-50岁，HbA1c<10%对照：12例无肾病的1型糖尿病个体ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatientsA:Plasmafreeinsulinlevelsaftersubcutaneousinjectionof0.2U/kgregularinsulin(□)andinsulinlispro(•)intype1diabeticpatientswithovertdiabeticnephropathy.RaveKetal.DiaCare2001;24:886-890Copyright©2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.肾病肾病非肾病非肾病P=0.078P<0.003肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低30-40%人胰岛素或Lispro的水平升高人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不显著为胰岛素剂量的选择和调整提供参考研究结论Lispro在血透患者中的药动学和药效学NephrolDialTransplant,1999,14[Suppl4]:5-6LP=lisproHI=humaninsulin肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数肾功能不全不影响Aspart的药代参数BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.肾功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)肾功能不全不影响Aspart的药代参数BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.肝功能不全不影响Aspart的药代参数肝功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)肝功能不全不影响Aspart的药代参数Detemir说明书：药代学（PK）和药效学（PD）在慢性肾功能不全时没有改变Glargine

说明书：PK和PD在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究长效胰岛素类似物与肾病ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency多中心、前瞻性研究比较0.5vs0.25U/kg甘精胰岛素＋glulisine的疗效107例2型糖尿病患者，GFR<45mL/min，住院但不需透析治疗空腹血糖＝180mg/dl观察期：6天胰岛素剂量调整：根据血糖监测水平ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiencyARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiencyARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency低血糖的发生率0.5U/Kg组：0.25U/Kg组低血糖发生率：

30%vs.15.8%(P=