载药微球治疗原发性肝癌临床应用进展hepa医生讲解版幻灯nxpowerlite

2DeTACE介绍及HepaSphere可载药微球HepaSphere的4大特点HepaSphere的“有效性”临床数据肿瘤反应率生存期降期HepaSphere“安全性”的临床数据经肝动脉化疗栓塞术（TACE）的带药形式TACE化疗药物，碘油乳剂或颗粒栓塞剂等4系统化疗cTACEdeTACE经静脉注射多柔比星多柔比星+碘油栓塞剂载多柔比星栓塞剂Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):576–82.vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”Onkologie2011;34:368-76.Malagarietal2014.“ChemoembolizationofHepatocellularCarcinomawithHepasphere:SafetyandEfficacyStudy”CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–175药物洗脱

TACE(deTACE)特性优势不同治疗方法结合结合了栓塞剂和药物载体

灵活的技术输送多种药物的可能性药物释放速率可控提高了肿瘤区的多柔比星药物浓度

，降低了全身循环中的药量2

（HS:药物可持续释放超过14天，肿瘤局部药物峰值出现在术后3天1）与传统TACE相比，可减少进入全身循环的多柔比星药量显著减低了药物毒性，即降低了患者发生不良反应的可能性2微球可压缩变形完美的栓塞效果，与血管壁更好的贴合以释放药物；减少了堵塞导管的风险3Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30.vanMalensteinetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”Onkologie2011;34:368-76.Bilbaoetal.“ComparativeStudyofFourDifferentSphericalEmbolicParticlesinanAnimalModel:AMorphologicandHistologicEvaluation.”JVascIntervRadiol2008;19(11):1625-38.1990:由日本教授Hori发明（名称：SAP）1992:首次应用于临床

2000:应用于HCC的初步研究2004:获得欧盟认证，名称为HepaSphere2006:获得美国认证，名称为QuadraSphere历史7乙酸乙烯（vinylacetate）和丙烯酸甲酯（methylacrylate）经聚合皂化反应生成的共聚物聚丙烯酸钠乙烯醇poly（vinylalcohol-co-acrylicacid）因其采用的材料，HepaSpere微球也被称为高吸水性树脂微球（SuperabsorbentPolymerMicrosphereSAP）8干态直径：50-100μm水合后直径：200-400μm包装：1瓶/盒，10ml无菌瓶装，25mg/瓶，真空干态包装约含139,000个颗粒/瓶适应症：用于原发性肝癌和肝转移瘤的栓塞治疗9DeTACE介绍及HepaSphere可载药微球HepaSphere的4大特点HepaSphere的“有效性”临床数据肿瘤反应率生存期降期HepaSphere“安全性”的临床数据10精准的靶向性（Targeted）可以做到靶向性栓塞良好的吸收性（Absorbing）吸收以水为基质的液体，膨胀2-4倍不等高度的随形性（Conforming）Hepa可以像模子一样填充在不同的血管腔内，哪怕是血管分叉处真正的载药性（Eluting）不是简单的吸附，混合，通过离子交换载药，而且能够保证14天的药物持续缓慢释放，而全身毒副作用小11研究发现，HepaSphere不会在血管近端或者远端发生聚集，在体内栓塞的血管直径与其粒径大小一致。

KhankanAA,OsugaK,HoriSetal.Emboliceffectsofsuperabsorbentpolymermicrospheresinrabbitrenalmodel:comparisonwithtris-acrylgelatinmicrospheresandpolyvinylalcohol.RadiatMed22:384–390BilbaoJl,DeLuisE,GarciaDeJalonJAetal.Comparativestudyoffourdifferentsphericalembolicparticlesinananimalmodel:amorphologicandhistologicevaluation.JVascIntervRadiol.2008Nov;19(11):1625-3812注射前需要水合水合时产品能较好吸收水基溶液，吸收部分药液吸收能力为64倍自己的体积，吸收后以球形的方式膨胀，直径为原来的2-4倍（可控制体积）膨胀的大小受控于水基溶液的离子浓度13在人体组织上得到的证实：与血管内皮严密接触并随形，从而达到完全性栓塞的效果Klassetal2014.ANTICANCERRESEARCH34:3597-3606(2014)14*Bilbaoetal.“ComparativeStudyofFourDifferentSphericalEmbolicParticlesinanAnimalModel:AMorphologicandHistologicEvaluation.”JVascIntervRadiol2008;19(11):1625-38.载药微球与肿瘤血管表面接触越紧密，那么抗癌药物缓释到肿瘤内部的效果越好PhotoscourtesyofKeigoOsuga15药物加载：载药不是简单的将药物和微球混合载药不是简单的像海绵一样将药物吸入药物释放：缓释作用：稳定、可复制性、有效浓度能保持一定时间局部药物浓度高，血药浓度低16具有如下两种药物加载方式：机械吸收正负电荷结合释放：14天以上的缓慢释放肿瘤局部药物浓度高，全身血药浓度低17电荷结合：阿霉素加载与洗脱是经由可逆的离子交换机制完成的HepaSphere中带负电荷的丙烯酸酯与盐酸阿霉素中带正电荷的质子胺相结合而完成载药过程18带正电荷的溶液

干态的HepaSphere+正电荷的溶液HepaSphere—带负电荷的聚合物-+++---正负电荷结合的载药机理192014天后局部药物浓度仍可以达到治疗效果3组VX2兔模型，分别为HepaSphere加载阿霉素，碘油+阿霉素+Embo栓塞的cTACE，以及经肝动脉灌注阿霉素（HAI）对比研究1,3,7和14天时血浆内阿霉素浓度和肿瘤内部药物浓度Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30Hepa组：14天肿瘤内部药物浓度大于50ng/mg；cTACE组：第三天已经接近为0；21术后第1天术后第3天术后第7天术后第14天将加载多柔比星的HepaSphere注入兔VX2肝肿瘤模型中，荧光成像证明术后1、3、7、14天均可探测到多柔比星渗透到周围组织中（多柔比星呈红色荧光）。Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30.22Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30Fig.5Doxorubicinfluorescenceintheconventionaltransarterialchemoembolization(cTACE)group.Intratumoralfluorescenceinananimalkilled1day(A)aftertreatment(originalmagnification,109).Minimalornointratumoralfluorescenceisseeninanimalskilledat3days(B)or7days(C)aftertreatment.NotetheEmbospheresinBandCA：cTACE一天后，可见肿瘤内部的阿霉素B：cTACE三天后，可见肿瘤内部很少的阿霉素C：cTACE七天后，肿瘤内部看不到阿霉素23DeTACE介绍及HepaSphere可载药微球HepaSphere的4大特点HepaSphere的“有效性”临床数据肿瘤反应率生存期降期HepaSphere“安全性”的临床数据肿瘤反应率生存期疾病的降期2425在新西兰大白兔体内建立VX-2肿瘤模型处死时间:第1,3,7天每个时间点1只空白对照术后第7天HepaSphere组肿瘤坏死率为90%

，而空白微球栓塞组为60%载药HepaSphere微球的肿瘤坏死率明显高于空白微球Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):576–82.26HepaSphere微球能够有效加载多柔比星体外及体内研究均表明，HepaSphere除实现了药物的高效加载外，还做到了持续释放，在各时间点均可提高肿瘤内多柔比星的浓度，同时病理检查显示其提高了肿瘤的坏死率Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):576–82.27初步的多中心临床研究结果显示，使用HepaSphere微球行TACE治疗是可行的，患者耐受性好，并发症低，肿瘤反应率高，表明该治疗方法前景广阔。 Grossoetal.“TransarterialChemoembolizationforHepatocellularCarcinomawithDrug-ElutingMicrospheres:PreliminaryResultsfromanItalianMulticentreStudy.”CardiovascInterventRadiol2008;31:1141-49.多中心研究，纳入50名患者(男性36名，女性14名，年龄54-80岁)所有患者均确诊为原发性肝癌，Child-PughA或B级(92%Child-PughA级)HepaSphere微球；50mg多柔比星或表柔比星(部分患者接受了多次治疗)随访6个月时，肿瘤总体有效率为77.4%（根据mRECIST标准评价）实验设计肿瘤反应率在1月和6月时分别为84%和77.4%9月的生存率为92%28

Hepa组的TACE1

DCB组的TACE2cTACE组的数据2CompleteResponse(CR)51.6%27%22%PartialResponse(PR)25.8%25%22%Objective(CR+PR)77.4%52%44%StableDisease(SD)0%11%8%DiseaseControl(OR+SD)77.4%63%52%Grossoetal.“TransarterialChemoembolizationforHepatocellularCarcinomawithDrug-ElutingMicrospheres:PreliminaryResultsfromanItalianMulticentreStudy.”CardiovascInterventRadiol2008;31:1141-49. StudyFormat:4sites;non-randomized;nocontrol;doxorubicinorepirubicin;mRESISTLammeretal.“ProspectiveRandomizedStudyofDoxorubicin-Eluting-BeadEmbolizationintheTreatmentofHepatocellularCarcinoma:ResultsofthePrecisionVStudy.”CardiovascInterventRadiol2010;33:41-52. StudyFormat:23sites;randomized;controlled;doxorubicinonly;EASL29肿瘤反应率为68.9%，疾病控制率为

88.9%，1年生存率为100%45个不可切除的HCC病人ChildA/B比率为：55.5%：44.5%BCLCA/B比率为：15.6%：84.4%ECOG评分0/1比率为：55.5%：44.5%肿瘤大小：8.3±2.3cm（4-14cm）

Malagarietal2014.CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–17530Sekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–565日本的单中心研究，135个病例入组，ChildA/B/C:81/53/1病灶平均直径为6.4cm（4-12cm），证实针对大肝癌，Hepa也是有效的3158岁，男性，HCC，单个病灶cTACE多次治疗后复发hepa（50-100um）1次deTACE：(A)BaselineCT图像(E)6个月后随访，显示肿瘤无增强，EASL评估为临床CRSekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–5653271岁，女性，HCC，6cm，多次cTACE后局部复发hepa（50-100um）1次deTACE：(A)BaselineCT图像(F)术后1月随访，显示肿瘤轻度增强，EASL评估为临床PRSekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–5653358岁，女性，卵巢癌多发肝转移，所有CT图像均为动脉期图像治疗过程：部分肝叶切除术和3rd线的全身化疗BaselineCT：多发肝脏转移肝动脉造影：中等血供多发肝转移瘤3次Hepa治疗后的CT扫描血清碱性磷酸酶从620U/ml降到正常水平（240U/ml）右上腹疼痛和全身乏力症状消失第一次hepa术后的23个月后死亡Sekietal2014.IntJClinOncol(2014)34甲胎蛋白（AFP）水平与预后相关AFP水平不同患者生存明显不同，P＜0.0001AFP≤20,>20-200and>200ng/mL组患者中位生存期分别为62.27个月，22.08个月，5.39个月

Gómez-RodríguezR,etal.RevEspEnfermDig.2012,104(6):298-304.35p<0.0001p=0.007SignificantlyloweredAFPlevelsindicatedaGoodTumorResponseafterHepaSphereTreatmentMalagarietal2014.CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–17545个入组病人，ChildA/B:25/20Grossoetal2008.CardiovascInterventRadiol.2008Nov-Dec;31(6):1141-950个入组病人，childA/B：46/436来自GEST2012年会议，未发表，Dr.Grosso教授的研究165个不可切除性的HCC病人与cTACE比：1年生存率为83.3%Vs59.1%，2年生存率为55%Vs19%83.3%55%59.1%19%37同样的研究结果：日本的单中心研究，135个病例入组，ChildA/B/C:81/53/1。病灶平均直径为6.4cm（4-12cm）中位生存期为26个月1年生存率73.7%，2年生存率为59%Sekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–565

38ItalyGreeceMalagarietal2014.CardiovascInterventRadiol(2014)37:165–175ChildA/B:25/20，比率为55.5%和45.5%。总计45个入组病人Dekerveletal2014.JVascIntervRadiol2014Feb;25(2):248-55ChildA/B:47/11，比率为73%和17%。总计64个入组病人，其中有6个病人没有肝硬化改变Sekietal2011.CardiovascInterventRadiol(2011)34:557–565ChildA/B/C:81/53/1，比率为61%和39%。总计135个入组病人77%73.7%100%39

hepaSphere即使在进展期和晚期HCC病人上，也体现出了良好的安全性和耐受性以及有效性，对于那些期待肝移植的病人，HepaSpheres可以有效降低疾病分期，提供给病人一条通往肝移植的桥梁。Dekerveletal2014.JVascIntervRadiol2014Feb;25(2):248-5540DeTACE介绍及HepaSphere可载药微球HepaSphere的4大特点HepaSphere的“有效性”临床数据肿瘤反应率生存期降期HepaSphere“安全性”的临床数据4142 vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”Onkologie2011;34:368-76.Hepa组的血液内阿霉素峰值药物浓度和药物曲线下面积（AUC）值均较对照组明显降低：降低全身性的药物毒副作用多柔比星相关的全身不良反应发生率显著降低不良反应更少，未发现3级及4级骨髓抑制43 vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsv