晚期肺癌的维持治疗2013

晚期非小细胞肺癌的维持治疗中山大学附属肿瘤医院赵洪云1患者资料患者LZW，男，37岁，不嗜烟酒因“咳嗽、咳痰十余天”于2010年8月24日就诊当地医院，CT发现右下肺肿物，大小4.6cm*5.6cm，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结，肝左叶转移瘤2010.8.29转入我院：症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐等；查体：KPS90分，生命征稳，皮肤无黄染，浅表淋巴结（—），右下肺呼吸音低完善检查：支纤镜：（右下叶基底段）低分化腺癌，EGFR(-)脑MR：脑多发转移瘤骨ECT：未见异常22009.08.15胸部、上腹部CT32009.08.25颅脑MR4该患者初诊在我院放疗科，经放疗科讨论，于2009.09.08始行全脑放疗，共30Gy/10Fr后转我科于2009.10.15始行培美曲塞+DDP化疗52程后复查PR62程后复查PR74程、6程后复查维持PR8StoporGoon?停止化疗，定期观察AP方案继续化疗培美曲赛单药维持换用其他药物维持（如TKIs,吉西他滨，多西他赛）9为什么提出“维持治疗”？10既往治疗NSCLC的模式

一线治疗含铂两药联合（4-6个周期）观察并等待PD二线治疗直到PD死亡确诊CR/PR/SD·由于毒性蓄积，患者只能接受有限周期的化疗·ASCO指南推荐，对于疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到肿瘤进展，即采用“观察并等待”的策略PflisterDG,etal.JClinOncol2004:22:330-35311NSCLC一线治疗的瓶颈晚期NSCLC一线治疗有效率低于40%，1年生存率40%。3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势

3周期6周期

P随机入组(例) 155

153 接受3周期化疗 72%

73% 接受6周期化疗-

31% MST(月) 6 7 0.21年生存率 22%

25% 中位症状控制时间(月)4.5 4.5 0.4中位TTP(月) 5 5 0.4Smith,JCO2001;Socinski,JCO200212新的治疗模式——维持治疗

一线治疗含铂两药联合（4-6个周期）维持治疗PD二线治疗直到PD死亡确诊CR/PR/SD◆一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能

–延缓疾病进展

–延缓症状恶化

–延缓死亡时间13维持治疗的分类NSCLC标准化疗3或4个周期最多不超过6周期疗效CR/PRSD停止原化疗方案改用某一单药PD或不可耐受的毒性可以是原先化疗方案中的某一个药物可以是原先化疗方案外的某一个药物14维持治疗的基本原理Goldie和Coldman的假设[1]：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负荷成正比？提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型[2]

采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.15可能成为维持治疗的理想药物疗效明确的药物:

在肿瘤缓解或稳定的情况下：可延长TTP无蓄积毒性且耐受性良好16化疗能作为维持治疗吗？17维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨仅一项大规模三期研究（WesteelV.etal,JNatlCancerInst2005;97:499–506）该入选期甚长:1993年7月1日至2000年1月31日使用的一线方案为MIC方案：MMC6mg/m2d1,IFO1.5g/m2d1-d3,CDDP30mg/m2d1,q4w，非目前标准的含铂两药联合方案18长春瑞滨用于维持治疗：

不延长OS，但毒性明显长春瑞滨安慰剂MST(月)10.212.51YS(%)40.452.33/4度感染(%)12.23/4度神经毒性(%)6.6长春瑞滨不适于维持治疗Westeel,JNCI200519维持治疗的候选化疗药物二：紫杉醇BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.每周紫杉醇100mg/m2，Q4W卡铂(AUC=6)D1,共4周期紫杉醇第一周期150mg/m2D1第二周期100mg/m2D1卡铂(AUC=2)每周，Q8W,共2周期R每周紫杉醇70mg/m2，Q4W(n=65)观察组(n=65)16周时的缓解者(n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期每周紫杉醇100mg/m2卡铂(AUC=2)，Q4W,共4周期R20BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇(n=65)观察组(n=65)pTTP(周)38290.124MST(周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%21BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高报告至少1次不良反应患者比例报告至少1次3/4度不良反应患者比例22维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛

化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究入组IIIB/IV期既往未化疗ECOGPS0-2允许CNS转移主要终点：OS次要终点：RRPFSQoL不良反应立即组(n=142)

多西他赛75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延迟组(n=91)BSC，直PD后多西他赛75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6个周期RCR

PR

SDN=307I:153D:154GC阶段(N=552)健择1000mg/m2

，D1、8卡铂AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.23多西他赛维持治疗能延缓疾病进展立即组延迟组PFS5.7月2.7月P0.0001FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.24多西他赛维持治疗未显著延长总生存期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.立即组延迟组1YS51.1%43.5%OS12.3月9.7月P0.085325多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性差异；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.26维持治疗的候选化疗药物四：吉西他滨

吉西他滨维持治疗的III期研究BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择1250mg/m2D1、D8；q3w顺铂80mg/m2D1；q3w2:1健择1250mg/m2D1,8；3周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段N=206主要终点：TTPRRSD入组标准组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接受化疗，且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗允许既往接受放疗[2]KPS≥70分存在符合SWOG标准的可测量病灶年龄≥19岁预计生存超过12周正常骨髓造血功能随机、多中心、III期临床研27吉西他滨维持治疗在研究全程及维持阶段均显著延缓肿瘤进展时间主要终点：TTP研究全程TTP(月)GEM:BSC=6.6:5.0P﹤0.001P<0.001维持阶段TTP(月)GEM:BSC=3.6:2.0P﹤0.001P<0.00128健择维持组显著延长KPS>80者的总生存亚组分析：KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)研究全程维持阶段29健择维持治疗的研究结论在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势尤其是KPS>80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-16330

维持治疗的候选化疗药物五、六：

培美曲塞、贝伐单抗BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-16331培美曲塞维持治疗的JMEN研究随机2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2，d1+BSCq3w安慰剂+BSCq3w直到PDPFS入组IIIB/IV期NSCLCPS0-1既往4周期化疗DCR患者吉西他滨多西他赛紫杉醇分别联合顺铂或卡铂随机因素性别PS分期既往化疗最佳疗效非铂类药物脑转移CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)32培美曲塞维持治疗显著延长PFS主要终点：PFSN=581HR=0.502(95%CI:0.42-0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobability培美曲塞4.3月安慰剂2.6月1.00.80.60.40.20.00369121518211233JMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长

PFS非鳞癌获益更多中位PFS(月)力比泰安慰剂P非鳞癌(n=482)4.52.6<0.00001腺癌(n=329)4.72.6<0.00001大细胞癌(n=20)3.52.10.109其他(n=133)4.22.8

0.0002鳞癌(n=181)2.82.60.039所有病人4.32.6<0.00001CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.34JMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长非鳞癌生存MST(月)力比泰安慰剂P非鳞癌(n=482)14.49.40.005

腺癌(n=329)16.411.70.091大细胞癌(n=20)9.15.50.154其他(n=133)11.37.0

0.005鳞癌(n=181)9.611.90.231所有病人13.010.20.060CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.35培美曲塞维持治疗的III期研究：JMEN贫血食欲减退咳嗽呼吸困难疲劳中性粒细胞减少药物相关严重毒性研究死亡不良反应发生率36在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示培美曲塞组延长非鳞癌OS培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)2009年NCCN指南针对一线含铂化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC患者推荐培美曲塞二钠维持治疗37PARAMOUNT:培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞联合最佳支持治疗(BSC)对照安慰剂联合BSC维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的III期研究L.G.Paz-AresAbstractNo:CRA751038研究设计研究的治疗阶段疾病进展诱导治疗(4个周期)维持治疗(直到

PD)21-42天500mg/m2

培美曲塞+

75mg/m2

顺铂,d1,q21dCR,PR,SDPD安慰剂+BSC,d1,q21d500mg/m2

培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1随机患者入组条件:非鳞癌的NSCLC既往未针对肺癌的系统治疗ECOGPS0/1分层因素:PS(0vs1)诱导前疾病分期(IIIBvsIV)诱导治疗后的疾病缓解情况(CR/PRvsSD)随机，双盲，安慰剂对照的III期研究两组均予以叶酸和维生素B1239独立评审评估肿瘤缓解率*

(维持阶段)–所有随机患者培美曲塞组(N=316)n(%)安慰剂组

(N=156)

n(%)P-值CR00PR9(2.8)1(0.6)RR:CR+PR9(2.8)1(0.6)0.176SD218(69.0)92(59.0)DCR:CR+PR+SD227(71.8)93(59.6)0.009PD88(27.8)61(39.1)其它

/ND1(0.3)2(1.3)*缓解意味着基线时对诱导治疗疗效为肿瘤缓解的患者肿瘤又出现缓解2011ASCO,L.G.Paz-Ares,AbstractCRA751040PARAMOUNT：自随机起最终OS评估时的PFS1.00.80.60.40.20.00612182430时间(月)培美曲塞(n=359)：中位3.9m

安慰剂(n-180)：中位2.6mHR=0.6095%CI=0.50-0.73OSPaz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.41PFS结果内部一致，所有亚组都有获益 培美曲塞更好安慰剂更好治疗HR(95%CI)─0.62─0.62─0.55─0.48─0.74─0.67─0.53─0.41─0.70─0.74─0.49─0.69─0.34─0.70─0.50─0.64─0.39─0.62所有随机患者(N=539)IV期(n=489)IIIB期(n=50)诱导疗效CR/PR(n=242)诱导疗效SD(n=280)随机前PS1(n=366)随机前PS0(n=170)不吸烟(n=116)吸烟(n=419)男性(n=313)女性(n=226)年龄<70岁(n=447)年龄≥70岁(n=92)年龄<65岁(n=350)年龄>65岁(n=189)其他组织学诊断(n=32)大细胞癌(n=36)腺癌(n=471)PFS的亚组分析2011ASCO,L.G.Paz-Ares,AbstractCRA751042PARAMOUNT：自诱导治疗起的最终OS1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.43PARAMOUNT：OS的分层分析Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.HR(95%CI)培美曲塞更好安慰剂更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.730.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌(n=471)不吸烟(n=117)吸烟(n=418)男性(n=313)女性(n=226)<70岁(n=447)

70岁

(n=92)<65岁(n=350)

65岁

(n=189)其他组织学类型(n=32)大细胞癌(n=36)随机前ECOGPS1(n=363)随机前ECOGPS0

(n=173)诱导化疗疗效CR/PR(n=234)诱导化疗疗效SD(n=285)IV期(n=490)III期(n=49)所有随机患者(N=539)不同亚组中培美曲塞的生存获益一致44PRONOUNCE：一项比较力比泰/卡铂继以力比泰维持治疗与紫杉醇/卡铂/贝伐单抗继以贝伐单抗维持治疗晚期NSCLC非鳞癌

患者的随机、开放III期研究ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003研究设计入组:-既往未接受针对肺癌的全身治疗-PS0/1-IIIB-IV期非鳞癌NSCLC-稳定，接受治疗的脑转移排除:≥1度周围神经毒性-未得到控制的胸腔积液诱导阶段

q21d,4周期

维持阶段Q21d直至PD力比泰500mg/m2

(叶酸&维生素B12)+卡铂

AUC6N=182紫杉醇

200mg/m2+卡铂AUC6+贝伐单抗

15mg/kgN=179R

1:1力比泰

500mg/m2

(叶酸&维生素B12)N=98贝伐单抗15mg/kgN=95主要终点：G4PFS(复合终点)，即当首次出现下列事件之一时达到该终点4度不良反应(低于4度不良反应不予以评估)疾病进展或死亡(PFS)分层因素:PS(0vs.1);性别(Mvs.F);疾病分期(M1avs.M1b)在美国进行的随机、开放、III期优效性研究ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003N=361PRONOUNCE:最终患者分布随机361例患者Pemn=98Bevn=95Pem+Cb组N=182Pac+Cb+Bev组N=179*治疗中止(177)

疾病进展 115

任何不良事件 13医师/患者决定 30

死亡11

其他8入组496例患者135例患者筛选失败12例(7%)患者未接受治疗12例(7%)患者未接受治疗治疗中止(175)

疾病进展 99

任何不良事件 31医师/患者决定 29

死亡12

其他4*1例患者随机到Pac+Cb+Bev组但接受了Pem+Cb治疗，记入ITT人群分析ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003研究结果—G4PFS(ITT)ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003处危险患者Pem+Cb1828744261476310Pac+Cb+Bev1797533179300001008060402000369121618212427Pem+Cb(n=182)：中位3.9个月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位2.9个月HR=0.85;95%CI=0.70-1.04；P=0.176时间(月)G4PFS(%)Pem+CbN=182Pac+Cb+BevN=179HR(95%CI),p值G4PFS(m)3.92.90.85(90%CI

0.7,1.04),p=0.176PFS(m)4.45.51.06(95%CI0.84,1.35),p=0.610OS(m)10.511.71.07(95%CI0.83,1.36),p=0.615ORR(%)23.627.4p=0.414DCR(%)59.857.0p=0.575研究结果—疗效ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003该研究未达到主要终点:Pem+Cb的G4PFS未能优于Pac+Cb+BevPem+Cb两药方案与Pac+Cb+Bev三药方案的疗效相近（PFS和OS）药物相关性3/4级不良反应与患者最相关的药物相关性不良反应事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值贫血195<0.001血小板降低2410<0.001中性粒细胞降低2549<0.001粒缺性发热020.118高血压020.058血栓/栓塞020.058任何出血事件100.499事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值脱发

1度5.816.30.003

2度2.312.0<0.001感觉神经病变

1度7.621.7<0.001

2度0.68.4<0.0013度0.02.40.058乏力,3/4度6.45.40.819恶心,3/4度3.57.20.151呕吐,3/4度1.85.40.083ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003两种方案的毒性谱各不相同，均符合预期，且可耐受；其中Pem+Cb两药方案在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面显著优于三药方案；乏力与三药方案相当；更少患者因治疗相关AE中断治疗。PRONOUNCE解读关键信息研究未达到优效性终点，力比泰/卡铂的G4PFS未能优于贝伐三药方案从疗效结果看(PFS、OS)，两药方案与三药方案疗效相近两种方案的毒性均在预期，毒性谱各不相同。力比泰两药方案在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面，显著优于三药方案，且更少因治疗相关AE而中断治疗。

因此临床医生可根据患者情况选择合适的治疗方案。“从疗效上来看，两种方案没有差异，而从其他方面来评价的话，两药方案不论是使用方便度、毒性反应还是直观的价格，其优势都不言而喻”——吴一龙《医学论坛报》2013年6月AVAPERL：力比泰/顺铂/贝伐单抗一线治疗后力比泰/贝伐单抗维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机III期研究的OS报告*RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.*独立评估研究设计RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.分层因素:性别吸烟状态随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐单抗(n=125)