肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(最全版)

识版)原发性肝癌(以下简称肝癌)在全球恶性肿瘤发病率排第位每年新发的肝癌病例和死亡病例有50%以上发生在中国[1]。我国有肿瘤登记地区的最新数据表明，肝癌发病率居恶性肿瘤第4位，病死率居恶性肿瘤第3位[]因为早期肝癌临床症状并不明显，70%～80%患者就诊时病情已为进展期。目前，肝癌的治疗总体预后仍不理想。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管统其门系，成静栓(PV)，达%～62.2%[3]。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移门静脉高压黄疸腹水平均中位生存时间仅为2.7个月[4]。PVTT是肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响[5,6]。目前，国际上对PVTT的诊治标准仍未达成共识，欧美肝癌指南以巴塞罗那分期(BCLC)为标准将肝癌合并PVTT归入进展期(期)此期患者推荐分子靶向药物索拉非尼(Sorafenib)作为唯一的治疗药物和方法[]科疗)、放可获得更为满意的疗效[8,,10]。为此，全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组基于现有的循证医学证据，尤其是我国学者对肝癌合并PVTT取得的临床研究结果，编写了《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2016年版)识仍有待全国同行的不断更新和完善。共识中的证据等级分为级，推荐意为级，分别基于6个证据等级[,12]见表1，表。表证据等级表推荐意见级别一、PVTT的诊断及分型PVTT是肝癌发生发展过程中的表现之一对PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断若肝癌诊断明确又有PVTT的征(各期门静脉内出现实性占损)并T的诊断成立。临床上，PVTT需与门静脉血栓相鉴别，后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史，动脉期无强化，部分抗凝治疗后可消退或好转。PVTT发生的部位范围与治疗预后密切相关国际上常用的肝癌分期如TNM分期、BCLC分期、日本综合分期(JIS等分期都认可PVTT的重要性，但都未进一步细化分型。目前针对PVTT的分型标准有日本的VP分[13]和中国程树群教授提出的程氏分型[14,15]。程氏分型依据PVTT侵犯门静脉范围分为：Ⅰ型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至门静脉主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉；术后病理诊断微血管癌栓为Ⅰ0型。我国学者的研究表明，程氏分型较日本VP分型更适于中国PVTT患者的病情评估、治疗选择和预后判断[1,17,18]，因此本共识推荐程氏分型作为PVTT的中国分型标准。二、肝细胞癌合并PVTT多学科诊治(MDT)流程及路径多学科综合治疗协作组(MDT)通过多学科的协同诊疗，有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势，使患者最大化获益。肝癌合并PVTT的诊治最需要通过MDT制订诊治方案，本编写组专家经多次讨论后推出了肝癌合并PVTT治疗路径图(图1)。如图1所示，首先评估PVTT患者肝功能状态Child－PughA级患者可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发灶可切除的PVTTⅠ/Ⅱ型患者首选手术治疗，PVTTⅢ型患者可根据情况选择手术、TACE或放疗加TACE降期后再手术切除；肝癌原发灶不能切除则PVTTⅠ、Ⅱ型患者首选放疗TACEPVTT为ⅢⅣ型根据实际情况行放射治疗和系统药物治疗肝功能Child－hB级患者首先给予改善肝功能治疗肝功能转为Child－PughA级则可行相应治疗，肝功能仍为Cild－PughB级则不建议手术或TACE治疗肝功能Child－hC级PVTT患者仅行对症支持治疗；合并远处转移，Child－PughA级和一般情况较好的Child－PhB级PVT患者可考虑行系统化疗或加局部治疗；索拉非尼适用于Child－PughA级和级的各种类型PVTT患者。图肝细胞癌合并门静脉癌栓诊治路径图三、PVTT的首次治疗方法推荐治疗总原则，肝癌合并PVTT的治疗应以肝功能基础为前提，根据肿瘤情况和PVTT分型，首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法，强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长生存期和改善生活质量。1．手术治疗推荐1.肝功能Child－级原发病灶可切除PVTTⅠⅡ型、G0～1分的患者首选手术切除(ⅡbA原发病灶可切除PVTTⅢ型患者可根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗加TACE降期后行手术切(Ⅱb，B)。推荐2.合并PVTT患者建议术后行辅助性TACE(Ⅱa，A)。手术切除是肝癌合并Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者的首选并有可能获得根治机会的方法，切除原发灶及癌栓同时还可降低门脉压力，后者在一定程度上可改善患者的肝功能和生活质量，文献显示手术治疗效果优于TACE[19,2021,22]，尤其是PVTTⅠ/Ⅱ型较Ⅲ/Ⅳ更适合手术治疗[,23](证据级别Ⅱb)。对于Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者，可以通过肝叶或半肝切除将PVTT及受累门静脉一并切除对于Ⅲ型患者切除原发病灶后PVTT的手术方式包括经肝断面门静脉断端取栓术、PVTT及受累门静脉切除后行门静脉重建和门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术这种手术方式的预后无明显差别[24](证据级别Ⅱb)目前最常用的是肝断面门静脉断端取栓术，手术过程应特别注意防止医源性肿瘤播散，如果技术可行，应采取阻断门静脉主干和对侧门静脉分支取PVTT后开放血流冲洗断端等措施。降低PVTT患者术后转移复发率主要有以下措施：(1)术前放疗：术前小剂量放疗对部分PVTTⅢ型患者可实现PVTT降期在降低复发率同时不增加手术风险及术后肝功能衰竭的发生率[25](证据级别Ⅱa)2)术后辅助TACE可降低PVTT患者的术后复发率延长生存时间[26](证据级别Ⅰb)。(3)术后行门静脉药物办理注系统(DDS泵化疗可能对预防复发有效[](证据级别Ⅱb)。存在争议的其他辅助治疗手段。(1)术前TACE可能使PVTT患者获益[](证据级别Ⅱb)但可能增加手术风险(2)术后口服索拉非尼可能有助于延缓复发但尚需大样本临床研究证实(3)术后辅助全身静脉化疗或放疗，尚缺乏高级别证据。2．非手术治疗(肝动脉灌注化疗(TAI)或TACE推荐3.原发灶不能切除、PVTTⅠ、Ⅱ型、肝功能为Child－PughA级的患者可行TACE治(Ⅱb,B)，或联合放疗(Ⅱb，A)。推荐4.肝功能为Child－PughB级或PVTTⅢ/Ⅳ型的患者慎用TACE治(Ⅱb，C)。TI是治疗不可切除肝癌合并PVTT于PVTTⅢ/Ⅳ型患者尚有争议因其可能导致肝功能衰竭目前认为只要肝功能尚可，且肝门区已经存在门静脉侧支循环即可考虑TACE治疗[29]。TACE治疗PVTT的疗效差异大[30]，完全缓解率(CR为0，部分缓解率(PR为19.5～26.3%，稳定率(SD为42.5%～62.7%。对TACE有应答的患者中位生存期为个月无应答的患者中位生存期为个月肝功能C－PughA患者中位生存期为15个月，Child－PughB仅为个月。因此，建议TACE与其他治疗方法联合应用。国内常用栓塞剂为碘油或明胶海绵，文献显示使用栓塞剂的TACE疗效优于仅行TAI或内科治疗[21]栓塞剂直径越小对PVTT患者效果越好、不良反应越小[3]，术中超选可提高疗效并减少正常肝脏损伤。近年来，临床逐步开展载药微球栓塞治疗肝癌，但其疗效尚需进一步验证[32]。(放射治疗：A外放射治疗推荐5.原发灶不能切除、PVTT所有类型、肝功能为Chld－PughA级或B级的患者可行放射治疗(Ⅱb,B)。放疗技术和剂量：靶区包括原发灶和PVTT以及三维适形放疗(3DCRT)/调强放疗(IMRT)95%PTV40～60G，每次～3Gy；立体定向放疗(SBRT)36～40Gy/5～6GyⅡb，A)。推荐6.肝功能为Child－h级PVTT联合TACE(Ⅱb，A)，放疗靶区可包括原发灶和PVTT或仅PVTT。随着放疗技术的进步，三维适形放疗(3DCRT)、调强放疗(IMRT)和立体定向放疗(SBRT)的发展可以使靶区剂量提高的同时最大限度的保护正常组织，可适用于所有类型肝癌合并PVTT患者。靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术，或结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤(GTV)的范围。临床肿瘤体积(CTV)为V外加5～10mm。计划靶区(PTV)应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议，应视情况决定靶区。对于原发灶小并且紧邻PVTT，放疗应包括原发灶和PVT，总有效率可达45.5%～50%。如果原发灶体积大或远离PVTT，则考虑单独进行PVTT放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。回顾性队列研究发现，不论分割如何，放疗总剂量与预后呈正相关[3]病(RILD)避免RILD发生关键是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制在耐受范围内。因为我国肝癌患者多数具有肝硬化的基础，肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报道，肝脏耐受剂量(全肝平均剂量)是：ChildA级患者为23G，dB级患者仅为[3]RILD高危因素包括原有的肝脏功能差正常肝脏的受照体积大、剂量高；患者同时伴发血管的癌栓等。持－C联合TACE独TACE或放[3]，并建议TACE和放疗的间隔时间不超过1个月。放疗联合TACE时，何者为先目前认为不影响治疗效果，但先放疗对肝功能的影响小于先行TACE者[36]B．内放射治疗推荐7.原发灶不能切除PVTTⅠⅡⅢ型肝功能为Child－PughA级的患者可行经肝动脉放疗性栓塞(TARE)(Ⅱb，B)或门静脉125I粒子植入术。目前国内报道最多的为碘－125(125I)粒子，PVTT患者门静脉植入125I粒子条和TACE联用疗效优于单独TACE通率[37]国外有应用钇－90(Y90)微球治疗PVTT患者的报道[38]其既可栓塞肿瘤血管又可通过定向放疗杀死肿瘤，总体疗效优于TACE。但目前尚无内放射治疗的统一剂量标准。(系统治疗推荐8.PVTT患者检测HBV－DNA阳性，应给予核苷类似物(NAs)抗病毒治疗并选择强效高耐药屏障药物(IaA)检测HBV－DNA阴性者应高度重视HBV重新激活。推荐9.索拉非尼可作为PVTT患者的基本药物(Ⅰb，A)，并可与其他治疗方法如手术、TACE等联用(Ⅱb，B)。推荐10.全身化疗适用于合并肝外转移的，肝功能Child－PughA级或级的肝癌合并PVTT患者(Ⅱb，B)。HBV持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素，更是肝癌患者死亡的危险因素。抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌患者生存[3]。PVTT虽已是肝癌发展的中晚期阶段，抗病毒治疗仍不容忽视。如何选用药物及时机已在《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[40]中有详细论述。索拉非尼是目前唯一公认可延长晚期肝癌患者生存期的分子靶向药物[4](证据级别Ⅰb已经被我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)列为中晚期HCC患者治疗的基本药物。索拉非尼联合TACE较单纯TACE明显延长肝癌合并PVTT患者生存期[42](证据级别Ⅱb)。EH研究结果显示，含奥沙利铂的化疗方案对晚期肝癌(含PVTT患者)可获得部分客观疗效患者耐受性尚好一般情况较好的患者可考虑应用[43](证据级别Ⅰb)。(局部治疗推荐11.无水乙醇注射(PEIT)融(PRFA)融(LA)等局部消融治疗可能成为PVTT的治疗选择之一，但目前仍局限于单臂研究，尚需进一步研究证实(Ⅲ，C)。局部消融治疗可与TACE联用(Ⅱb，B)。PVTT的局部治疗包括局部消融治疗门静脉支架等方法目前临床上报道的局部消融治疗方法包括TPRFALA快速减少肿瘤负荷并实现门脉血流再通，但是有损伤门静脉壁及胆管、短期内PVTT复发率高等缺点，因此需谨慎使用[4,4(证据级别Ⅲ)。门静脉支架置入术可使PVTT患者的门静脉血流再通而增加肝脏门静脉供血，但不减少肿瘤负荷，因此门静脉支架植入术在改善PVTT患者肝功能及降低门静脉压力同时可为其他治疗方法如放疗、TACE等争取机会[46(证据级别Ⅲ)。3．对症支持治疗推荐12对于肝功能dC合并大量腹腔积液或消化道出血肝性脑表的患，建仅最佳持疗(Ⅰ,)T的并发症多为门静脉高压所致，常见的有上消化道出血、腹水、脾功能亢进、肝肾综合征、肝功能衰竭等，其治疗方法可以参考门静脉高压症相关并发症的处理[]。望由于我国肝癌合并PVTT在病因、肿瘤生物学行为等方面与欧美患者存在差异，有必要制定适合我国国情的规范化治疗方案。目前对肝癌合并PVTT的治疗尚存在较大争议，新的循证医学证据还在不断出现和补充，与PVTT相关的随机对照(RCT)研究正在进行中。但以下几点原则在临床实践中应引起重视：(1)MDT是肝癌治疗的必然趋势，通过积极有效的多并PVTT患者仍有望获得相对满意的预后2)在肝癌并PV难以获得根治的条件下，应将延长患者总体生存时间作为疗效评价的最重要的指标，在带瘤生存的同时努力提高患者生命质量，预防并及时处理各种并发症(