诊疗规范新生儿疾病筛查科葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症先天性肾上腺皮质增生症诊疗规范

诊疗规范指南新生儿疾病筛查科三甲资料目录葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症诊疗规范先天性肾上腺皮质增生症诊疗规范类别新生儿疾病筛查科—诊疗规范编号XSESC-3-03名称先天性肾上腺皮质增生症诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版定义：先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病，其发病率约为1/10000至1/15000。常见的CAH类型有：21-羟化酶缺乏（21-OHD）、11β-羟化酶缺乏（11β-OHD）、17-羟化酶缺乏（17-OHD，）、类脂性肾上腺皮质增生症（LACH）、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏（3β-HSD）和18-羟化酶缺乏（18-OHD）；其中以21-羟化酶缺乏者最为多见，90%以上的CAH患儿为该酶缺乏所引起。本诊疗常规主要对21-羟化酶缺乏症2、诊断：（1）典型的21-OHD的临床表现①单纯男性化型：男性婴儿出生时外生殖器似正常，少数有轻度的阴茎增大，阴囊色素沉着。这些患儿随着年龄增大，往往2岁后出现明显的雄激素过多的体征，阴茎粗大，但睾丸大小正常。女性胎儿在宫内暴露于雄激素量不同和暴露的时间长短不一，临床上导致不同程度外生殖器男性化，轻者可为阴蒂肥大，伴或不伴阴唇融合，严重者阴唇完全融合似阴囊，阴蒂肥大似阴茎，尿道口开口于肥大的阴蒂下，外观似男性外生殖器但未能触知睾丸，易导致性别错判，而内生殖器仍为女性的内生殖器。一般在4～7岁可出现胡须，阴毛，腋毛，痤疮等。患儿最终成人身高明显低于正常。②失盐型：21-羟化酶完全缺乏，临床上除出现单纯男性化型的一系列临床表现外，还可因Aldo严重缺乏导致失盐的症状出现，往往在出生后的1～4周出现失盐症状，还伴有肾上腺皮质功能不足的表现。患儿出现呕吐，腹泻，脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，如不及时诊断治疗，则导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭。（2）非典型（轻度或迟发型）21-OHD患者在出生后无临床症状，外生殖器正常，随着年龄增大，多在儿童后期、青少年期或成年期，渐渐出现雄激素增高的体征。有多毛、阴毛早现，生长快速，而成年期的最终身高往往明显低于正常。女性患者月经过少或闭经。非典型21-OHD也是引起男女生育能力下降的一个原因。实验室检测：新生儿筛查：严格按照2010年卫生部“新生儿疾病筛查技术规范”执行。推荐足月儿或正常体重儿（≥2500g）的17-羟孕酮阳性切值为30nmol/L；早产儿或低体重儿（＜2500g）为50nmol/L。筛查结果假阳性原因：出生应激反应，出生24-48h内采血、早产儿、低体重儿（肾上腺功能不成熟、酶活性较低）、危重疾病（如呼吸衰竭、败血症等）、黄疸、脱水及17-羟孕酮阳性切值设定偏低等。筛查结果假阴性原因：孕母或新生儿糖皮质激素治疗史等，需在出生后2周再次复查。血17-羟孕酮延迟升高等。诊断性检查：失盐型患儿血ACTH多增高，伴皮质醇降低。失盐型21-羟化酶缺乏症患儿可表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。血17-羟孕酮持续升高。血浆肾素、醛固酮用于评估盐皮质激素的储备情况。雄烯二酮、睾酮可有不同程度的升高。对于外生殖器两性难辨患儿需完善染色体检查明确。基因检测是CAH的金标准。21-OHD是由于CYP21A2基因突变导致。肾上腺CT或MRI：可见肾上腺皮质增厚。左手及腕骨正位X线片：评估骨龄。3、鉴别诊断：（1）电解质紊乱的鉴别：①腹泻、呕吐、摄入减少等情况所致电解质紊乱②幽门狭窄、食道闭锁等消化道疾病③慢性肾上腺皮质功能减退症④肾小管疾病（2）外生殖器发育异常的鉴别：①垂体功能低下②性腺发育不良③雄激素不敏感综合症④苗勒管永存综合症⑤染色体异常（3）阴毛早现或生长过快的鉴别：①性早熟②多囊卵巢综合征③肾上腺皮质肿瘤④性腺肿瘤4、治疗：（1）糖皮质激素治疗氢化可的松或醋酸可的松治疗，新生儿或小婴儿经典型（尤其是失盐型）患儿开始氢化可的松剂量偏大：25-50mg/（㎡·d），数日至1周后待临床症状好转、电解质正常后尽快减至维持量。婴儿期维持量8～12mg/（㎡·d），甚至更低6～8mg/（㎡·d），儿童期10～20mg/（㎡·d），稍大于生理需要量，总量一般分3次（每8小时）。应激状态处理：在发热＞38.5℃，胃肠炎伴脱水、全麻手术、严重外伤等，为预防肾上腺皮质功能危象的发生，需要增加氢化可的松剂量为原剂量2-3倍，如不能口服可采用记住，危重情况下可增加氢化可的松50-100mg/（㎡·d）。需要手术者：通常术前1-3d静脉滴注氢化可的松50mg/（㎡·d），之后根据患儿情况快速减少剂量，并改为口服，术后数日至1周内减量至原维持剂量。（2）盐皮质激素治，9α-氟氢可的松0.1-0.2mg/dl，分两次口服，通常在数日后电解质水平趋于正常，维持量为0.05-0.1mg/dl，应激状态下，通常不需要增加9α-氟氢可的松的剂量。（3）补充氯化钠：每日饮食中加入1-2g氯化钠。急性肾上腺皮质功能危象处理：纠正脱水及电解质稳定，增加氢化可的松50-100mg/（㎡·d），分2次，电解质及血气恢复正常后，可改口氢化可的松，约2周左右减量至维持量。（4）外生殖器矫形治疗：对阴蒂肥大明显的女性患者，在代谢紊乱控制后，应尽早在出生3-12月时行阴蒂整形手术。（5）随访：每2周-1个月随访一次，代谢控制后，≤2岁，每3个月一次；＞2岁，每3-6个月1次。 5、病情告知要点（必须交待、告知的项目）该病的常见临床表现及转归。治疗及随访方案：长期肾上腺皮质激素替代治疗；定期随访生长发育情况及激素水平等，并根据随访情况调整药物剂量。感染或应激情况下易发生肾上腺危象、休克等危重并发症，合并感染时需增加肾上腺皮质激素用量。参考文献：《临床遗传代谢病》顾学范主编类别新生儿疾病筛查科—诊疗规范编号XSESC-3-04名称葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版定义：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是由于红细胞膜的G6PD缺陷，导致红细胞戊糖磷酸途径中谷胱甘肽还原酶的辅酶——还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）生成减少，使得维持红细胞膜稳定性的还原型谷胱甘肽生成减少而不能抵抗氧化损伤，最终导致红细胞破坏并溶血的一种遗传病。患者在某些诱因如药物或食入蚕豆等情况下发病，又称为“蚕豆病”。2、诊断临床表现主要为急性溶血性贫血和高胆红素血症。其中高胆红素血症在新生儿期可导致核黄疸而遗留智能发育落后。G6PD缺陷症由于酶活动水平以及G6PD缺乏症临床表现的有无及程度，WHO将G6PD酶活动分为五个亚型：酶活性严重缺乏伴先天性非球形细胞溶血性贫血：酶活性接近0，在无明显诱因下出现慢性溶血，药物、感染、特殊食物等诱发急性溶血，常引起新生儿高胆红素血症；酶活性严重缺乏：酶活性低于正常的10%，药物、感染、特殊食物等诱发急性溶血；酶活性中度缺乏：酶活性为正常的10%-60%，临床症状轻重不一，药物可诱发急性溶血；酶活性轻度降低至正常：酶活性为正常的60%-150%，一般无临床症状；酶活性增高：酶活性可高于正常的150%，临床无症状；G6PD缺陷症患者的酶活性主要为1-3亚型。实验室检测：1.G6PD活性测定:（1）筛查阳性切值：荧光定量法多设定为2.1-2.6U/g血红蛋白，对初筛阳性的新生儿召回后直接进行诊断性检查。（2）诊断性检查：NBT比值法G-6-PD/6PGD比值，＜1为G6PD缺乏，女性杂合子由于G6PD酶活性轻度降低，比值通常在1.0-1.3之间。（3）基因诊断：基因检测是G6PD缺乏症确诊的重要依据，G6PD基因位于Xq28，长约20kb，包含13个外显子，编码515个氨基酸的蛋白酶，起始密码子位于第2外显子，第1外显子不参与翻译，目前已报道的致病性变异有214种。3、治疗G6PD缺乏为遗传基因突变疾病，目前尚无特殊治疗，坚持预防为主，若出现临床症状仅对症处理：（1）急性溶血①去除诱因：停食蚕豆、停用诱发溶血药物；防止接触樟脑丸；控制感染等。②输液：注意水、电解质平衡，可输入低分子右旋糖酐以改善微循环，维持有效血循环量，使用碳酸氢钠等碱化尿液，防止血红蛋白在肾小管沉积，引起肾损伤，密切注意防止肾功能衰竭。③输血：血红蛋白<60g/L时输血，供血者必须为G6PD正常者，或近期未食用蚕豆者。不能输亲属的血