药理学 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药

DrugsforCentralNervousSystem

DegenerativeDisorders

医科大学药理教研室2帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis，ALS）3第一节治疗帕金森病药4JamesParkinson(1755-1824）Hissmallbutfamouspublication,"EssayontheShakingPalsy",appearedin1817,7yearsbeforehisdeathin1824.帕金森病5帕金森病（parkinson’sdisease

）锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。67阿里巴金8Incidence/100000Age帕金森病9帕金森病病因多巴胺缺失学说10帕金森病11骨骼肌锥体外系功能黑质纹状体（尾核、壳核）DA-R多巴胺能神经元抑制作用肌张力

（M-R）胆碱能神经元兴奋作用肌张力脊髓前角运动神经元乙酰胆碱多巴胺维持肌张力协调肌张力不协调12乙酰胆碱多巴胺

帕金森病帕金森病震颤、肌强直、运动困难乙酰胆碱多巴胺乙酰胆碱13DopaminedeficiencyinPD帕金森病14拟多巴胺药中枢抗胆碱药帕金森病分类15多巴胺血脑屏障拟多巴胺类药16左旋酪氨酸羟化酶脱羧酶多巴胺左旋多巴拟多巴胺药17拟多巴胺药左旋多巴

血脑屏障补充多巴胺脱羧酶多巴胺纹状体左旋多巴左旋多巴（L-dopa）18起效慢对轻症及年轻患者疗效较好拟多巴胺药左旋多巴（L-dopa）19起效慢对轻症及年轻患者疗效较好吩噻嗪类抗精神病药物所致帕金森病无效拟多巴胺药左旋多巴（L-dopa）阻断多巴胺受体20左旋多巴

BBB补充多巴胺脱羧酶多巴胺纹状体脱羧酶多巴胺不良反应拟多巴胺药左旋多巴（L-dopa）21药物相互作用VitB6是外周脱羧酶的辅酶，可使外周DA生产增多，副作用加重。吩噻嗪类抗精神病药可阻断DA受体，出现药源性PD，对抗L-DOPA的疗效。拟多巴胺药左旋多巴（L-dopa）22左旋多巴

BBB补充多巴胺脱羧酶多巴胺纹状体脱羧酶多巴胺不良反应拟多巴胺药左旋多巴（L-dopa）23拟多巴胺药卡比多巴（Carbidopa）脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障单用无效24卡比多巴与左旋多巴合用的优点如下增强疗效：减少左旋多巴的外周脱羧，使较多的左旋多巴到达中枢发挥作用。减轻左旋多巴的外周副作用。减少了左旋多巴的最适剂量。拟多巴胺药卡比多巴（Carbidopa）25多巴胺MAO-A（肠道）MAO-B（中枢）代谢产物26拟多巴胺药司来吉兰Selegiline选择性极高的MAO-B抑制剂抑制纹状体中多巴胺的降解抗氧化剂，保护黑质多巴胺神经元增加左旋多巴的作用27拟多巴胺药金刚烷胺促进多巴胺释放，减少重摄取。增强左旋多巴作用28拟多巴胺药溴隐亭多巴胺受体激动剂激动多巴胺受体，亚型选择性较低用于不能耐受左旋多巴的患者29左旋巴胺多巴脱羧酶COMT3-氧甲基多巴多巴胺30拟多巴胺药COMT抑制剂硝替卡朋（nitecapone）不通过血脑屏（增加L-DOPA进入中枢）托卡朋（tocapone）安托卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）31一、拟多巴胺药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴的增效药：卡比多巴选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭COMT抑制药：硝替卡朋

32二、中枢抗胆碱药苯海索（benzhexol）治疗PD机制：阻断中枢胆碱受体特点：对轻症患者疗效好；对震颤疗效好，对僵直、运动迟缓疗效差；对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森病有效。疗效：不及左旋多巴，合用可增强疗效。33DevelopmentofNovelTherapyforParkinson’sDiseasesMicrogliaAstrogliaGlialcells:Keyplayersindiseaseandprimetargetsfortherapy34第二节

治疗阿尔茨海默病药35Alzheimerdisease36Alzheimer’sdisease（AD）3/4Vasculardementia（VD）1/4Dr.AloisAlzheimer,aGermandoctor,diagnosedAlzheimer’sdiseasein1906373839Age-specificPrevalenceofAlzheimerdisease4041发病机制：普遍认为中枢胆碱能不足。治疗方法：增强中枢胆碱能神经功能Alzheimerdisease42胆碱酯酶抑制药：他克林M受体激动药：占诺美林、米拉美林NMDA受体拮抗剂：美金刚其他：神经因子增强药、代谢激活药Alzheimerdisease43

可逆性中枢胆碱酯酶(AChE)抑制药。促进ACh释放，还可激动M型受体主要不良反应：肝毒性（25%）

一、胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）44

特点：对神经元中的AChE有高度选择性。疗效与他克林相当。没有肝毒性。

成为AD治疗的首选药

一、胆碱酯酶抑制药

加兰他敏456–4–2–0–-2–-4–-6–-8–-10–-12–-14–-16–CognitiveFunction

(ADAS–Cog)UntreatedCholinesteraseInhibitor1year2yearsTreatmentEffe