羊胎素口服液-羊胎素(完整版)实用资料

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羊胎素口服液羊胎素（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）由上海雅曦(国际)斯诺美授权生物医学技术服务中心营销0i部提供羊胎素历史1912年瑞士科学家卡尔教授首次发现羊胚胎细胞中有一种能使细胞恢复活力的神奇物质。据生物科学家考证，生物细胞分裂的次数与寿命是成正比的，比如海豚的细胞分裂次数是80次，它的平均寿命则可达150岁。而人体衰老的原因正是肌体生命最基本的组成单位－细胞出现了衰变。随着年龄的增大，细胞再生的分裂越来越慢，积聚的老化细胞使器官的机能不断下降，发生老化甚至病变，人也随之日益衰老。

卡尔教授在羊胚胎中发现的这种活性物质可以促使细胞分裂次数的增加，能迫使已衰退或老化的细胞重新活化或被淘汰，从而使机能衰退的器官恢复旺盛活力。卡尔教授因此而获得诺贝尔奖。这种物质就是我们说的羊胎素。

羊胚胎素是指一种从约5个月的小羊胚胎中提取含有特别丰富活性物质的细胞，是科研人员利用最新生化设备和技术提纯的精华，然后将提取的活性物质用尖端的离心设备进行反复的分离再提取，不断将杂质及不良蛋白质甩出，最终只有单一的物质予以保留，这就是羊胚胎活细胞，此外再经过巴斯德灭菌法处理，在无菌环境下将羊胎浓缩后抽入注射器，才能有资格被命名为羊胎素。它的分子量介于10000至40000，能有效加速细胞的分裂，改善老化细胞的再生，延缓衰老的进程。羊胎素功效羊胎素具有神奇的美容和衰老作用，胎盘素含有氯多糖体及多种腺激素，可补气养血，补精益肾、抗辐射、抗过敏、驻颜回春、美白嫩肤、保持体型，被视为神奇的滋补圣品。

免疫球蛋白和延缓衰老基因sneeiyne.sneeiyne是具有很高应用价值的酶和干扰素，其中蛋白质的含量在80%以上，氨基酸含量丰富，种类齐全，配比合理，脂肪含量小于10%，还含有丰富的卵磷脂，脑磷脂，脂多糖，多种维生素和微量元素，此外，还有转移因子，蛋白质活性因子，胶原蛋白素，有机磷复合物，羊膜酸和核酸化合物等。

羊胎素对于脸部的皱纹有很好的舒展作用，由于皮肤细胞的老化，弹性下降，造成抬头纹、眼角细纹和颈部的皱纹攀升，注射羊胎素后可得到良好的改善。

改善皮肤，消除皱纹、色斑等。

平衡荷而蒙，增加血液制造、治疗贫血，消除经前症状。

益精补髓，增加男性精子生产，可改善不孕症（对男性、女性均有效果），增加性能力。

增强免疫力，适合体质虚弱者，

刺激细胞分裂能力与组织再生－－延缓衰老，驻颜回春。羊胎素成分免疫球蛋白和延缓衰老基因sneeiyne.sneeiyne具有很高应用价值的酶和干扰素，其中蛋白质的含量在870%以上，氨基酸含量丰富，种类齐全，配比合理，脂肪含量小于10%，还含有丰富的卵磷脂，脑磷脂，脂多糖，多种维生素和微量元素，此外，还有转移因子，蛋白质活性因子，胶原蛋白素，有机磷复合物，羊膜酸和核酸化合物等。口服液体制剂生产中常见问题问题的提出成都三勒浆集团四川华美制药的液体制剂车间有两条30mL液体制剂生产线，主要用于口服液生产。该生产线由卧式洗瓶机、杀菌干燥箱及灌装机组成，设计生产能力为180支/min。在生产线的运行中，各工序设备的稳定性及衔接性对生产线的生产效率有着至关重要的作用。但是，在实际生产中该条流水线生产效率只能达到设计能力的70%，使得生产成本增加，工作时间增长。经实际分析，发现造成生产率低下的主要原因为：洗瓶机出瓶拨轮不合理所造成“破瓶”及灌装机计量泵计量不稳定。问题的解决洗瓶机“破瓶”问题的解决在维修中我们对洗瓶机进行了全面检查，发现洗瓶机各部件均完好，且零部件的配合均无问题，但“破瓶”故障仍然频频发生。经过仔细观察终于发现了问题的根源，原来是出瓶拨轮至杀菌烘箱平台这段的玻瓶阻力过大，造成出瓶拨轮负荷增加，从而导致夹头与出瓶拨轮错位而“破瓶”。为什么在短短1m的轨道及平台上会出现负荷过重的现象呢？从结构上看，轨道两侧由U型不锈钢嵌入尼龙条组成，轨道是厚20mm、宽12mm的不锈钢条，烘箱平台由一块约0.65m2的不锈钢板组成。这样的结构对玻瓶都不会造成太大的阻力，我们将没有清洗的玻瓶布满轨道及烘箱平台用手在出瓶拨轮处推玻瓶，发现只需一点点力就能将玻瓶推动。另外，我们将这些玻瓶清洗后再布满轨道及烘箱平台，用手推玻瓶发现阻力明显增加，于是得出由于水在金属表面不易流动且水的涨力等原因使玻瓶与不锈钢表面产生吸附力，增加玻瓶前进的阻力，从而引起洗瓶机故障进口泵。经研究，我们在轨道及平台上平辅了一层聚四氟板，利用聚四氟的较低的摩擦系数和水在上面的良好流动性来缓解玻瓶的阻力。经生产验证，此方法完全解决了洗瓶机易“破瓶”的故障，减少了洗瓶机停机次数。灌装机计量泵计量不稳定问题的解决灌装机计量泵共有12组，任一计量泵出现问题都会造成设备停机，如何增加计量泵的稳定性是解决灌装机产能不足的关键。我们的生产线当时设计生产规格范围为30～100mL，而当时制造商所提供的这组计量泵计量范围是20～100mL，其计量筒直径大，容易造成计量偏差，且由于当时活塞采用聚四氟机械加工精度有偏差，活塞磨损较快造成滴液、漏液等现象使灌装机停机频繁。后来，制造商重新购回一组计量筒直径小的计量泵，专用于30mL规格，但新计量泵在使用中聚四氟活塞仍然磨损较快从而影响设备稳定性，因此我们对活塞部位进行了小的改动，以增加计量泵的稳定性。改造前，活塞由两块聚四氟V型密封件安装在活塞杆上工作，依靠聚四氟V型后边缘进行密封(如图1所示，由于聚四氟的材质不耐磨、弹性差，活塞V型后边缘很容易磨损，造成计量偏差，只能停机更换活塞，而且活塞的加工精度要求高，加工成本较高，增加了维修费用。改造时，我们利用磨损后的聚四氟活塞将其V型后边缘切削掉，只留下圆柱部位。根据活塞筒直径订做硅胶垫，再用两块聚四氟圆柱体把硅胶夹在中间，适当拧紧活塞杆紧固螺栓(如图2所示，利用硅胶垫的密封特性密封，达到耐用与密封的目的。这样改造后增加了活塞的耐磨性，减少设备停机次数，而且硅胶垫加工容易、费用低。出瓶拨轮改造由灌装机出来的成品经由输送带送到灭菌车间灭菌，中间任一设备出故障都会影响产能。由于原灌装机出瓶拨轮设计时出瓶方式采用撞击式(如图3所示，造成玻瓶容易撞破导致药液泄漏污损输送带，导致停机，而且撞击时发出的噪音令操作人员十分难受。针对这个问题我们将出瓶拨轮进行技术改造，其方法是把出瓶拨轮直径加大，其他尺寸不变，再沿每个瓶槽弧线切割(如图4所示。这样改造后，出瓶时依靠凸出部分挤压玻瓶大大减少了瓶与瓶之间的撞击力，玻瓶自然完好无损，减少了停机次数，改善了操作工人工作环境。结语经过上述一系列技术改造后，30mL液体制剂生产线的稳定性明显提高了，基本达到了生产线的设计生产能力，大大节约了生产成本。可以认为，对于设备的维修，不能只看故障表面，而要掌握设备的工作原理，针对故障进行分析，找出故障的症结，这样才能彻底解决问题。同时对设备的缺陷不能听之任之，而要认真分析，提出行之有效的技术改造方案，进行技术改造，这样才能减少设备故障率，从而提高设备的稳定性。

沧州海康药用包装是一家严格按照GMP标准建设实施的现代化企业，是中国医药包装协会会员单位，是国内医药包行业生产规模最大、系列产品最多、质量档次最高的企业。

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消疲怡神口服液抗应激的实验研究*

——对强制冷水游泳应激大鼠行为及神经内分泌的影响

摘要：通过强制冷水游泳应激模拟慢性疲劳的发病过程。结果表明，强制冷水游泳应激使大鼠自发活动减少，出现抑郁倾向，力竭游泳时间缩短，体力下降，血清中肾上腺素(E)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)含量升高，肾上腺抗坏血酸含量降低，这些与慢性疲劳患者症状表现和实验室检查结果相似。以补气理气、调理肝脾为组方原则的中药复方“消疲怡神口服液”可以调节上述变化，表明其具有抗应激、抗疲劳作用，同时该结果还为研究中医气机失调、肝脾失和与应激、慢性疲劳的关系提供了理论依据。

关键词：消疲怡神口服液；慢性疲劳；行为；神经内分泌；大鼠EffectsofXiaoPiYiShenOralFluidOnRatBehaviorand

NeuroEndocrineSystemUnderForcedColdWaterSwimmingConditionsWangLin,WangTianfang,ZhangCuizhen,etal.

(BeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100029)ABSTRACT:Toassesswhethertherepeatedforcecoldwaterswimming(RFCS)conditionsinfluencestheoccurrenceofchronicfatigueandthefunctionalmechanismoftheoralfluidofXiaoPiYiShen(XPYS),changesofbehaviorandneuro-endocrinesysteminratswereexamined.ResultsshowthatRFCSinhibitspontaneousactivitiesinopenfieldtests,shortenexhaustedspontaneuousactivitiesinopenfieldtests,shortenexhaustedswimmingtimeinnormaltemperaturewater,increaseepinephrine(E),dopamine(DA)and5-hydroxytryptamine(5-HT)levelsinserumanddecreaseascorbicacidlevelsinadrenalgland.Thoseindicatethatthisanimalmodelishelpfulforfurtherresearchofchronicfatigue.XPYScouldreversethechangescausedbyRFCS.ThatsuggestsXPYShasantistressandantifatiguefunction.ItalsobenefitsthestudyofrelationshipbetweenthedisorderofQi,liver,spleen(TCM)andthestressandthechronicfatigue.

KEYWORDS:XiaoPiYiShen(XPYS)Oralfluid；Repeatedforcedcoldwaterswimming(RFCS);Behavior;Neuro-Endocrinesystem;LiverandSpleen;Rat1988年，美国疾病控制中心将持续性或间断发作性疲劳和衰弱持续至少半年以上为主要特征的症候群正式命名为慢性疲劳综合征(简称CFS)。大量临床研究表明，该病的产生与精神刺激、不良习惯、过度劳累等多种应激因素有关，患者除疲劳的表现外，多伴有不同程度的精神抑郁等精神神经症状及免疫功能紊乱［1～5］。我们以强制冷水游泳模拟慢性疲劳的发病过程，从应激角度，观察应激导致动物疲劳时，其大体行为及神经内分泌系统的变化和以补气理气、调理肝脾为组方原则的中药复方“消疲怡神口服液”对该变化的影响，初步探讨慢性疲劳的发病机理、消疲怡神口服液抗应激抗疲劳的作用机制及其与中医肝脾的关系。1材料与方法1.1实验动物及分组

二级Wistar雄性大鼠，体重(170±10)g，由流行病研究所实验动物中心提供。按体重随机分为5组：模型组(n=15)，在造模同时予蒸馏水灌胃，2mL/d；人参皂甙组(n=15)，造模同时予以人参皂甙灌胃，70mg/(kg．d)［6］；小剂量消疲怡神口服液组(简称小剂量组，n=15)和大剂量消疲怡神口服液组(简称大剂量组，n=15)，在造模同时，以消疲怡神口服液灌胃，剂量分别为3.5、7.0g/(kg．d)；正常对照组(n=15)，不造模，仅予蒸馏水灌胃。1.2造模方法

Wistar大鼠购进后，置于室温(20±2)℃清洁级动物室中，5只／笼，自由进食饮水，适应1～2d后，开始造模。每日分别在不同时间令其在冷水(10±1)℃中游泳，每次造模持续时间为6～9.5min，共造模9d。1.3药物与主要试剂

消疲怡神口服液由枳壳、黄芪、人参、柴胡等组成。委托北京市永定制药厂加工，批号：960928，规格：10mL/支(1mL相当于1g生药)。

人参皂甙片，由中美合资吉林省亚威制药生产，吉卫药准字，批号：94032021，规格：0.1g/片，含人参总皂甙含量25mg/片。

肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、高香草酸(HVA)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、3，4-双羟苯乙酸(DOPAC)、二羟苄胺(DHBA)等均为Sigma公司产品；抗坏血酸(VitC)为国产；柠檬酸、乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠(NA2EDTA)、高氯酸(HCLO4)、活性炭、2,4-二硝基苯肼、三氯醋酸、硫脲、盐酸、乙醇等均为国产分析纯。1.4主要仪器

小鼠自发活动测试仪(日本)、开阔箱(据有关文献制作［7］)、水迷宫(中国医学科学院药物研究所，规格依有关文献［7］)。

色谱柱：4mm×150mm，填料为Nava-PaK-C185μm，中国科学院大连色谱中心填充。流动相：50mmol/L柠檬酸-乙酸钠，pH3.5，内含：1.0mmol/LB8离子对试剂，4%甲醇，1.8mmol/L二正丁胺，0.3mmol/L乙二胺四乙酸二钠。检测电压+0.75V。流速1mL/min。Water510高效液相色谱系统(美国)、Water464电化学检测器(美国)。1.5指标测定方法

1.5.1行为指标［7，8］：①自发活动测定，用开阔法测定正中格停留时间、穿格次数、竖起或修饰时间、竖起或修饰次数；②力竭游泳时间。

1.5.2血清中单胺类神经递质测定：通过高效液相色谱系统(HPLC)加电化学检测器(ECD)检测［8］。

1.5.3肾上腺Vitc含量测定：2，4-二硝基苯肼比色法［8］2结果2.1消疲怡神口服液对冷水应激大鼠自发活动的影响

结果见表1。组别n剂量/g/kg正中格停留时间/s穿格次数/次修饰次数/次正常对照组13—5.53±3.11**84±31*31±10*模型组14—11.50±9.5455±3623±11人参皂甙组150.074.27±2.57**55±2127±7小剂量组143.502.87±1.97**81±22*△31±8*大剂量组157.003.76±1.40**69±3323±8

注：与模型组比*P＜0.05**P＜0.01；与人参皂甙组比△P＜0.052.2消疲怡神口服液对冷水应激大鼠力竭游泳时间的影响

结果见表2。表2不同组别大鼠力竭游泳时间的变化组别n剂量/g/kg力竭游泳时间正常对照组13—252.05±54.32模型组14—207.15±85.02人参皂甙组150.07266.56±72.95*小剂量组143.50246.75±102.27大剂量组157.00259.87±55.14*

注：与模型组比*P＜0.052.3消疲怡神口服液对冷水应激大鼠肾上腺VitC含量的影响

结果见表3。表3不同组别大鼠肾上腺VitC含量的变化组别n剂量/g/kgVitC正常对照组13—4390±350*模型组12—3940±510人参皂甙组130.074420±360*小剂量组133.504420±840大剂量组147.004720±1180*

注：与模型组比*P＜0.052.4消疲怡神口服液对冷水应激大鼠血清单胺类递质及其代谢产物含量的影响

模型组大鼠血清E、DA、HVA、5-HT及5-HIAA含量比正常组升高；其中DA含量升高尤为显著(P＜0.05)；消疲怡神口服液可以降低DA、HVA、5-HT含量，并使5-HIAA含量升高，而对E含量无明显影响；人参皂甙组血清5-HIAA含量与模型组相比升高，但其余各项指标无明显变化(见表4)。表4不同组别大鼠血清E、DA、HVA、5-HT及5-HIAA含量的变化组别n剂量/g/kgEDAHVA5-HT5-HIAA正常对照组10—195±702004±1482*386±181361±240223±91模型组9—287±1084499±2405445±139472±343270±174人参皂甙组130.07284±1694114±2110418±191403±206485±148*△小剂量组113.50256±1412115±1097*●312±101*320±217382±197△大剂量组137.00331±1102922±1566*●362±96294±212369±147△

注：与模型组比*P＜0.05；与人参皂甙组比●P＜0.05；与正常组比△P＜0.053讨论中医学认为慢性疲劳是一种涉及多脏腑、多系统功能失调的疾病，与气机失调关系密切，其发病多与情志不遂、劳逸、外邪有关［9］。而西医学认为应激是导致或诱发慢性疲劳的重要因素。其中又以长期的慢性应激较急性应激更为多见。实验和临床研究均表明，慢性应激能导致机体行为改变、多种功能失调，甚至会引起组织结构的改变［10，11］。在各种慢性应激中，不可预期的应激比可预期的应激更易对机体产生不良影响［12，13］。基于以上认识并参考有关文献［14］，我们选用强制冷水游泳作为应激源，在每天的不同时间造模，并改变每天造模持续时间，减少机体对应激的耐受，力制造一个包括温度刺激(寒冷)、体力消耗(游泳)以及精神刺激(强制冷水游泳所致情绪刺激)在内的由多种应激因素所致的应激动物模型。它既模拟了中医有关疲劳的发病过程，也符合西医所认为的由慢性应激导致疲劳的理论。实验结果证明，模型动物体力下降(力竭游泳时间缩短)，出现抑郁倾向(自发活动减少)、神经内分泌功能紊乱，这些与疲劳病人的症状表现和实验室检查相似。由此可见，该模型是一种值得进一步提高和完善的可用以研究慢性疲劳的动物模型。同时也说明在应激导致慢性疲劳的过程与机体神经—内分泌—免疫系统功能的紊乱关系密切。

机体在各种应激状态下，多出现以交感神经—肾上腺髓质与下丘脑—垂体—肾上腺皮质反应为主的变化，使血清儿茶酚胺和肾上腺糖皮质激素含量上升，这常常被视为应激的标志。结果显示，强制冷水游泳使大鼠血清中单胺类递质含量普遍出现升高趋势，其中多巴胺含量与正常对照组相比有明显统计学差异。消疲怡神口服液能降低5-HT、DA及其代谢产物HVA含量，并使5-HT代谢产物5-HIAA含量升高，提示其抗应激作用可能与抑制外周DA的合成与代谢，促进5-HT分解有关。

肾上腺Vitc含量是反映肾上腺皮质功能的经典指标。结果表明，强制冷水游泳可明显降低大鼠肾上腺VitC含量，表明此时肾上腺功能活跃，皮质酮合成增加。消疲怡神口服液和人参皂甙可以有效逆转这一变化，提示两药可以抑制应激情况下肾上腺皮质功能的过度活跃，减少肾上腺皮质激素的合成，减轻应激所致的不良影响。

消疲怡神口服液和人参皂甙都能提高正常小鼠和应激大鼠神经系统兴奋性，增加其自发活动，延长其游泳时间，增强其体力，并能部分或全部逆转强制冷水游泳应激所致血清单胺类递质及肾上腺VitC含量的变化。三组之间在提高体力方面无明显统计学差异，而在提高神经系统兴奋性、增加动物自发活动方面，小剂量消疲怡神口服液作用优于人参皂甙。考虑这与人参皂甙单纯补气，而消疲怡神口服液除补气之外，还具有理气调肝的作用有关。我们认为，在机体受到不良刺激产生疾病的过程中，除了虚的一方面外，气机紊乱也是一个重要因素。我们通过临床观察发现，慢性疲劳的病位多与中医肝脾有关，尤与肝关系密切。肝主疏泄，调畅气机，喜调达而恶抑郁，藏血，主情志，为“罢极之本”，通过肝的疏泄作用使全身气机调畅，各脏腑功能活动正常。不良刺激可干扰机体气血运行，影响脏腑功能，使肝疏泄失常，而产生疾病。所以在治疗上，除补益外，加以理气调肝之品，则可以通过肝的疏泄，使全身“气血调和”，更有助于减少机体的不良影响，减轻或消除疾病。本实验的结果为进一步研究中医肝脾与应激、慢性疲劳的关系提供了一定的实验依据。作者简介：王琳，女，26岁，医学硕士，助教

*国家自然科学基金资助项目(NO.39500184)

国家中医药管理局资助项目(NO.95B109)

作者单位：北京中医药大学北京100029参考文献1BarkerE,FujimuraSF,FadenMB,etal.Immunologicabnormalitiesassociatedwithchronicfatiguesyndrome.Clin.Infect.Dis.1994,18(1):136～141

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14孙建宁，徐秋萍，唐民科，等.益脑冲剂对应激状态下小鼠和大鼠神经内分泌系统的影响.北京中医药大学学报，1996，19(增刊)：85～87延边益侨生化制药企业标准消栓口服液生产工艺验证方案VB·09-314-A(F2004-06-18批准2004-07-28实施延边益侨生化制药企业标准验证方案审批表延边益侨生化制药企业标准消栓口服液生产工艺验证方案目录1.概述------------------------------------------------12.验证目的--------------------------------------------13.验证标准及要求--------------------------------------14.验证过程--------------------------------------------24.1消栓口服液工艺流程图-------------------------------24.2生产前准备-----------------------------------------34.3验证内容-------------------------------------------34.3.1验证依据-----------------------------------------34.3.2生产计划的验证-----------------------------------34.3.3瓶洗烘灭菌工艺验证-------------------------------34.3.4消栓口服液配制过滤工艺验证-----------------------64.3.5灌封工艺验证-------------------------------------74.3.6灭菌工艺验证------------------------------------104.3.7灯检工艺验证------------------------------------124.3.8外包装的工艺验证--------------------------------124.3.9成品质量的检验----------------------------------145.最终评价和批准-------------------------------------156.建议再验证的周期-----------------------------------15VB·09-314-A共15页第1页消栓口服液生产工艺验证方案文件编号:VB·09-314-A(F1.概述:口服液是药物在一定条件下均以分子、离子或胶团形式分散于液体溶剂中。消栓口服液是消栓口服液处方中药材经提取后流浸膏配制加工为口服液体制剂,消栓口服液工艺是本公司根据药品生产质量管理规范(98修订版以及附录,和GMP实施指南(2001年版的要求结合本公司的实际工艺条件而编制的,能与厂房各种硬件设施相吻合,能确保生产出来的产品质量合格。2.验证目的:此验证是在厂房、空气洁净度、工艺用水、设备(设施等已验证并验证符合要求基础上展开的。通过连续三批产品的生产,证明该厂房、设备(设施符合本产品工艺规程,严格按本产品生产工艺规程,确保生产出高质量的产品。3.验证标准及要求:3.1本验证样品的取样均采用B、M、E方法,即begin(开始、middle(中间、end(结束。将生产的产品分成三个部分:在每个部分中取样,开始的部分称为B,中间的部分称为M,结束的部分称为E。3.2每个部位的样品,必须单独测试有关项目。3.3主要标准与要求3.3.1配制消栓口服液相对密度为1.05~1.09。3.3.2药液PH值为5.2~6.3。3.3.3药瓶、洗烘消质量:B、M、E各30瓶检查药瓶应清洁、干燥、微生物限度符合要求。3.3.4装量:B、M、E各30瓶装量控制在平均不少于规格量。3.3.5澄明度:B、M、E各30瓶检查不得有光天化日明度不合格者。3.3.6轧盖质量:B、M、E各30瓶检查轧盖质量,紧蜜,不得有松动,边缘整齐,不得有混等。3.3.7灯检质量:B、M、E各20瓶,检查打码,印字,应准确无误,字迹清晰,端正,排列整齐。3.3.8成品按质量标准进行检验。VB·09-314-A共15页第2页4.验证过程4.1消栓口服液工艺流程图300000级区4.2生产前准备4.2.1对生产线进行全面清洁、消毒。4.2.2原辅材料、包装材料检验合格。4.2.3所有的标准、岗位操作法,标准操作规程应批准。4.3验证内容4.3.1验证依据:4.3.1.1消栓口服液生产工艺规程。4.3.1.2各岗位操作法。4.3.1.3各设备标准操作规程。4.3.2生产计划的验证。4.3.3.2理洗烘灭菌工艺验证记录4.3.3.4洗烘灭菌设备各项试验记录4.3.3.5灭菌效果试验记录4.3.4消栓口服液配制过滤工艺验证4.3.4.1环境条件4.3.4.2称量工艺验证记录4.3.4.3配制工艺验证记录4.3.5灌封工艺验证4.3.5.1环境条件4.3.5.2灌封工艺验证记录VB·09-314-A共15页第8页4.3.6灭菌工艺验证4.3.6.1灭菌工艺试验记录4.3.7灯检工艺验证4.3.7.1灯检试验记录4.3.8外包装工艺验证VB·09-314-A共15页第13页4.3.8.1外包装试验记录项目要求批号,有效期,生产日期的印字应清晰每盒应放有说明书每箱应放有装箱单每箱装箱数量应正确检查情况检查结果4.3.8.2物料平衡计算根据投料量计算理论成品数量实际成品数量成品收得率评价评价人(专业组组长日期VB09-314-A共15页第14页4.2.9成品质量的检查品名消栓口服液规格10ml/支×6支/盒×60盒产品批号有效期取样量标准依据检验项目【性状】【鉴别】PH值应符合规定5.0～6.5二年生产日期取样日期报告日期《国家药品标准》WS3—B—2214—96法定标准检验记录检验结果重量差异取5支,平均装量不得少于标示装量的,少于标示装量的不得多于1支并不得少于标示量的95%不得多于100个/g不得多于100个/g不得检出1.04～1.10应澄清,不得有酸败,异细菌总数霉菌总数大肠杆菌相对密度外观臭,产生气体或其他变质现象,在贮藏期间允许少量轻摇易散的沉淀包装质量负责人应符合《合剂成品包装质量标准》复核人检验人评价评价人(专业组组长VB09-314-A日期共15页第15页5.最终评价和批准评价批准人(验证领导小组组长日期6.建议再验证的周期.6.1主要生产设备进行大修或更换时进行再验证.6.2产品的质量不稳定时发生飘移进行再验证.6.3一年后应进行再验证.2021年第29卷第6期医药工程设计··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6制药装备应用与研究小容量注射剂卡式瓶包装生产工艺研究梁志兴(甘肃成纪生物药业,甘肃天水741小容量注射剂的卡式瓶包装有别于传统的安瓿瓶包装形式,这种区别不仅表现在包装材料有着质的区别而且也表现在生产工艺过程及其质量控制也存在有明显的区别。小容量注射剂;卡式瓶;生产工艺研究中图分类号:TQ460.5文献标识码:A文章编号:1008-455X(202106-0029-03ResearchofCardBottlePackagingProcessforSmallVolumeInjectionLiangZhixing(GansuChengJiBiologicalPharmaceuticalCo.,LtdTianshui,741Abstract:Thepackofsmallvolumeinjectionwithcardbottleisdifferentwiththatwithamperebottle.Inthisarticle,itwasindicatedthatthisdifferenceexpressesnotonlyinthequalityofthepackingmaterial,butalsointheproductionprocessandqualitycontrol.Keywords:smallvolumeinjection;cardbottle;researchofproductionprocess收稿日期:2021-08-11作者简介:梁志兴(1968-,男,工程师,从事药品生产质量管理。Tel:0938-*******E-mail:lzx65663@163。1综述1.1小容量注射剂几十年来一直是采用安瓿瓶包装,安瓿瓶具有成本低廉、密封性好、供应充足、生产工艺成熟等优势,到目前为止绝大多数的小容量注射剂品种还是采用安瓿瓶包装。但安瓿瓶在使用过程中的严重缺陷[1]使得我们不得不在不断的努力寻找其可替代包装形式,卡式瓶(又称为笔式注射器用硼硅玻璃套筒[2]就是一种近年来出现的能很好的避免安瓿瓶在使用过程中存在的严重缺陷的可替代小容量注射剂的包装形式。1.2卡式瓶与安瓿瓶在构造上有很大的差别,安瓿瓶在生产过程中装药液后采用的是对瓶口进行热熔拉封密封,而卡式瓶采用的是一端为胶塞加铝盖密封,另一端用活塞密封,这就造成了采用卡式瓶包装的小容量注射剂生产工艺过程有别于采用安瓿瓶包装的小容量注射剂的生产工艺过程。现针对小容量注射卡式瓶包装的生产工艺过程中的相关方面进行研讨。关键词摘要2小容量注射剂安瓿瓶包装的生产工艺特点2.1用安瓿瓶包装的小容量注射剂因有成熟的灭菌工艺和设备,所以绝大多数都是采用最终灭菌工艺来生产产品,具体工艺流程如图1所示[3]。2.2需要强调的是安瓿瓶的封口是用高温火焰对瓶口进行热熔拉封,为了检出安瓿瓶封口时出现的封口不严产品,因此在工艺流程中增加了检漏工序,一般都设在灭菌设备中完成,对灭菌结束的产品进行抽真空,一般采用的真空度为0.07MPa,再注入色水,平衡真空,对于封口不严的安瓿瓶将会吸入色水使瓶内药液显色水颜色,在灯检时检出,从而确保每批出车间产品均密封良好。因此真空检漏在安瓿瓶包装的小容量注射剂工艺流程中是必不可少的、非常重要的工序。3小容量注射剂卡式瓶包装的生产工艺特点3.1小容量注射剂卡式瓶包装的生产工艺因采用的卡式瓶的结构区别于安瓿瓶而不同于安瓿瓶包装的生产工艺,采用最终灭菌生产工艺的工艺流程如图2所示。3.2卡式瓶包装的小容量注射剂因瓶底采用的是活塞密封,明显区别于传统安瓿瓶瓶口熔封的密封方式,那么卡式瓶包装的小容量注射剂产品能否用传统的灭菌方式呢?通过多次实验发现,卡式瓶包装的小容量注射剂在灭菌时出现崩塞现象,所谓崩塞就是卡式瓶的活塞在水浴灭菌过程中出现的向外有部分位移或全部脱离瓶体的现象。出现崩塞的原因主要是灭菌结束降温阶段瓶内温度要大于瓶外温度,致使瓶内压力大于瓶外压力,而使活塞向外位移,位移多少主要与活塞和卡式瓶的公差配合、活塞和卡式瓶材质等因素有关。为了解决这一问题目前有二种解决方法。3.2.1通过调整水浴灭菌柜灭菌工艺参数来解决。本公司采用的是YXQ.EAK-2.5-SG型水浴式安瓿检漏灭菌柜,图3为卡式瓶121℃20分钟的灭菌趋势图。图3121℃水浴灭菌压力及温度曲线示意图在原设备工艺参数值的执行下,图中ABCDE为温度曲线,A1B1C1D1为压强曲线,可明显看出灭菌柜中的压强随着温度的升高而升高,当达到工作压强B1点时通过排气进行卸压并维持在工作压强附近,也就是压强曲线的B1C1段,对应于温度曲线的灭菌曲线BC段。当灭菌结束进入降温CD阶段,灭菌柜内的压强会急剧下降,为了防止爆瓶,通过适当补充压缩空气使灭菌柜内的压强缓慢下降。在多次卡式瓶包装的小容量注射剂灭菌过程中均出现了大量的崩塞现象,经对灭菌曲线、设备灭菌过程原理及活塞受力进行分析后,为了防止崩塞,对设备工艺技术参数进行了修改,在降温阶段通过加强补气确保柜体内压强持续保持在工作压强状态,直到降温结束,排水时再同时降压。修改后的温度图1安瓿瓶包装的小容量注射剂工艺流程图及环境区域划分图图2卡式瓶包装小容量注射剂工艺流程图及环境区域划分图饮用水反渗透离子交换纯化水注射用水蒸馏卡式瓶原料配制理瓶过滤粗洗粗滤精洗精滤过滤干燥灭菌灌装*冷却*轧盖*加活塞*清洗、灭菌活塞铝胶复合盖灭菌灯检贴签/印字包装入库说明书纸盒标签纸箱2021年第29卷第6期医药工程设计··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6曲线还是ABCDE,而压强曲线变为A1B1C1E1F1,实践证明修改后的灭菌设备对减少崩塞现象有很好地效果。3.2.2通过施加外力阻止活塞外出。卡式瓶包装的小容量注射剂在整个灭菌过程中瓶内经过升温升压—保温保压—降温降压的过程,在这一过程中当瓶内压强高于瓶外压强时活塞的受力情况如图4所示。图4当P1>P2时卡式瓶活塞受力分析①—胶垫②—铝盖③—卡式瓶④—药液⑤—活塞F1—瓶内对活塞的压力F2—瓶外对活塞的压力F3—欲施加的外力f—活塞与瓶壁的摩擦力P1—瓶内压强P2—瓶外压强当P1>P2时,如果F1>F2+f,那么活塞将被推动向外移动形成崩塞,但当给活塞加以外力F3阻止活塞向外移动,那么就会形成F1=F2+f+F3,这样活塞就不会向外移动,从而避免崩塞的发生,具体做法可为对装卡式瓶的灭菌盘加盖并固定使卡式瓶的活塞在灭菌过程中没向外位移的余地,当瓶内温度下降到某一温度以下时:F1不大于F2+f,这时活塞将不会再向外移动,这样就彻底解决了崩塞问题,从而提高了灭菌产品的合格率。3.3卡式瓶包装的小容量注射剂的检漏问题3.3.1前面我们强调过用安瓿瓶包装的小容量注射剂产品必须有个真空检漏工序,剔除密封不严的不合格品,那么真空检漏能否也适用于同是小容量注射剂的卡式瓶包装的产品呢?经过多次试验,分别用0.07、0.05、0.03、0.02、0.015和0.01MPa真空度进行灭菌后抽