抗组胺药的机制与应用

抗组胺药的机制与应用陈志强老师张怡萱2021.07.25组胺由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L-组氨酸合成而来,通过其4种组胺受体(H1、H2、H3和H4)产生效应，主要储存于肥大细胞中。Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反响，即荨麻疹病症。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展组胺相关研究历史回忆ModifiedfromSimonsFER.Antihistamines,Chapter51,inMiddleton'sAllergy:PrinciplesandPractice,Mosby,6thEdition,20031910

首次发现组胺1937

合成第一个抗组胺药1942

抗组胺药首次用于临床1943 抗组胺药中枢系统不良反响首次报道1955 说明抗组胺药的抗变态反响作用1981

第二代抗组胺药问世1986 报道抗组胺药物的心血管不良反响1991 H2受体克隆成功1993 H1受体克隆成功1998 H1受体多态性阐述1999 H3受体克隆成功2000 H4受体克隆成功组胺(HA)Ⅰ、组胺生化结构Ⅱ、组胺的药理作用Ⅲ、组胺受体类型Ⅰ、组胺生化结构1、化学结构为β－乙胺基咪唑，分子量为111Dalton；2、广泛存在于人体组织〔皮肤、肺、胃粘膜、肝、肌肉、结缔组织的肥大细胞和嗜碱性粒细胞〕；3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的脱羧作用而得；4、新合成得HA主要与蛋白质结合，以无活性复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞中。Ⅱ、组胺的药理作用1、心血管系统〔1〕心脏冲动心脏H1受体，减慢房室传导，增强心房肌收缩力；冲动心脏H2受体，使心率加快，心室肌收缩力增强。〔2〕血管冲动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。血压下降，血管通透性增加。〔3〕血小板血小板膜上存在H1和H2受体。冲动H1受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调节血小板内Ca²+水平，促进血小板聚集。冲动H2受体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。最终效应取决于二者功能平衡变化结果。Ⅱ、组胺的药理作用2、外分泌腺胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等其他外分泌增加；3、平滑肌刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性可增强100~1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩，大剂量可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态反响时，可引起流产或早产。H2受体引起舒张。Ⅱ、组胺的药理作用4、神经系统刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，这是荨麻疹和昆虫叮咬反响的主要原因；刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质，使血管收缩；刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性促炎效应。Ⅲ、组胺受体类型1、H1受体〔H1R〕主要分布于平滑肌和毛细血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。；2、H2受体〔H2R〕主要分布于消化道分泌腺，与消化性溃疡发生有关；3、H3受体〔H3R〕主要分布于组胺能神经元外表,参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放,以及减轻皮肤瘙痒,防止气道过度收缩等。4、H4受体〔H4R〕主要分布于骨髓和外周造血细胞，主要是参与粒细胞的分化,可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展组胺受体的功能NEnglJMed2004;351:2203-17.H1H2H3H4分布广泛，如神经细胞、气道和血管平滑肌细胞、内皮细胞、表皮细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞、单核/巨噬细胞、DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨细胞广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、心脏等主要分布于组胺性神经元；嗜酸细胞、单核细胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血细胞；中性粒细胞、嗜酸细胞、DCs、Ｔ组胺受体在变态反应和炎症调节中的作用（瘙痒、疼痛；血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等）；增加组胺和其他介质的释放、增加细胞粘附分子表达；增加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化作用，增加抗原递呈细胞功能及B细胞活性；阻断体液免疫和IgE产生；诱导细胞免疫（Th1）；增加IFN-γ分泌及自身免疫抑制Th2细胞功能及其细胞因子释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化；抑制树突细胞白介素12产生；诱导体液免疫、抑制细胞免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受；自身免疫、恶性肿瘤及器官移植反应中具有重要作用可能通过局部神经元-肥大细胞反馈环作用参与神经源性炎症反应的控制；促炎症反应作用及增加抗原递呈细胞功能增加嗜酸性粒细胞胞质中钙浓度；促进嗜酸性粒细胞的趋化作用；促进白介素16产生组胺受体在中枢神经系统的作用睡眠觉醒周期、饮食摄入、体温调节、情绪和攻击性行为、定位、记忆、学习功能神经内分泌突触前异受体；减少组胺、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱分泌尚未确定抗组胺药Ⅰ、概念与开展史Ⅱ、抗组胺药作用机制Ⅲ、理想的抗组胺药物标准Ⅳ、抗组胺药分类Ⅰ、抗组胺药概念指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体，从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R拮抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮抗剂治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反响性疾病。1910-1911:组胺的发现HenryDaleandPatrickLaidlaw首次发现组胺抗组胺药的研发历程1937:第一个抗组胺药问世EtienneFourneau合成第一个抗组胺药(thymo-ethyl-diethylamine);但因抗组胺活性弱、毒性反响强而未用于临床.1942:抗组胺药首次用于临床BernardN.Halpern将首个抗组胺药物-苯海拉明(Antergan)用于临床.H1抗组胺药的开展史第二代第一代苯海拉明扑尔敏特非那定1979氯雷他定1987西替利嗪1987依巴斯汀1990非索非那定1995地氯雷他定2002左西替利嗪2002依巴斯汀速溶片<19701980s1990s2000+2005目前有40多种H1抗组胺药应用于临床阻断H1受体

抑制嗜酸性粒细胞的功能活动抑制中性白细胞产生LTB4

抑制过敏反响的速发相抑制过敏反响的迟发相作用机理——双相抑制抗敏抗炎

新一代抗组胺药Ⅱ、抗组胺药作用机制抗组胺作用经典机制冲动剂与反冲动剂理论非特异的抗炎作用抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质对炎症细胞游走和激活的抑制影响内皮细胞黏附分子的表达等Ⅱ、抗组胺药作用机制抗组胺作用经典机制通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用冲动剂与反冲动剂理论Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状态正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非活化型受体稳定抗组胺药是反冲动剂，可以在组胺缺乏的情况下实施对组胺受体活性的抑制组胺受体冲动剂组胺受体冲动药是一类通过冲动组胺受体而产生生物活性的药物倍他司汀主要冲动H1受体，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作用比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显的扩张作用，能显著增加心脑及周围循环流血量，改善血液循环能松弛内耳毛细血管前括约肌，增加内耳血流量，减轻内耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。还有对抗儿茶酚胺的缩血管作用和抑制血小板聚集作用主要用于治疗内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬化。也可用于急性性缺血性脑血管疾病、如脑栓塞、一过性脑供血缺乏等。有口干胃部不适恶心头痛心悸皮肤瘙痒等，可加重消化性溃疡，小儿禁用;消化性溃疡支气管哮喘、嗜铬细胞瘤患者及孕妇慎用。H1抗组胺药物是反向冲动剂(inverseagonists)

而非拮抗剂(antagonists)NEnglJMed2004;351:2203-17.Ⅱ、抗组胺药作用机制抗炎作用机制非H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作用，抑制跨膜钙流出道活性和cAMP产生．稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎症介质的释放HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1受体结合，通过细胞内一系列G蛋白偶联反响影响NF．KB活性．从而减少细胞内炎症因子的产生。Ⅱ、抗组胺药作用机制有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例，其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的升高抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广泛的抗炎症作用紧密相关增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作Ⅱ、抗组胺药作用机制西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷他定在治疗剂量下有抗炎症作用咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用，通过拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用Ⅲ、理想的抗组胺药物标准疗效可靠平安性高副作用小无嗜睡副作用起效迅速服用方便价格合理Ⅳ、抗组胺药分类1、按照药理作用2、按照药物结构1、按照药理作用抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞受体不同分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂两大类〔1983年发现第三个组胺受体H3〕。常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为第一代，80年代以后为第二代，第二代H1受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药物称为第三代H1受体拮抗剂。1、按照药理作用第一代苯海拉明(苯那君)氯苯那敏〔扑尔敏〕曲普利啶〔克敏〕盐酸羟嗪〔安泰乐〕盐酸异丙嗪〔非那根〕第二代咪唑斯汀西替利嗪〔仙特敏〕阿司咪唑〔息斯敏〕氯雷他啶〔克敏能、开瑞坦〕特非那丁〔敏迪〕等盐酸苯海拉明性质：1.溶液呈弱酸性2.苯海拉明纯品对光稳定3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，生成二苯甲醇〔不溶于水〕和β-二甲胺基乙醇。4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，甲苯酸及酚类物质。5.被过氧化氢和三氯化铁反响，生成2，3，5，6-四氯对苯醌，在水解得到2，5-二氯-3，5-二羟基对苯醌-共轭，紫外线吸收。6.叔胺，与生物碱试剂反响。用途：苯海拉明为氨基酚类H1受体拮抗剂，用作抗过敏药，也用做晕动病的治疗，与8-氯氨茶碱成盐，得到茶苯海明。马来酸氯苯那敏〔扑尔敏〕性质：

1.味苦，和其他酸成盐可改善味觉2.急性毒作用低3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久4.代谢：N-去甲基用途：扑尔敏为丙胺类H1受体拮抗剂，用做抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴，多尿等。第一代抗组胺药它们能抑制组胺H1受体,减轻过敏反响,主要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏等,具有良好的止痒、抗过敏效果,改善病症明显,疗效确切;但由于其代谢与去除较快,必须屡次给药,用药剂量较大,且与组胺H1受体的结合缺乏选择性,对中枢神经的组胺H1受体同样产生抑制作用,致使其产生一系列中枢神经系统的不良反响。此外,它们还能与其他受体如胆碱能受体等结合产生口干、心动过速、胃肠道障碍等不良反响。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展阿司咪唑〔息斯敏〕特点：1.强力和长效H1受体拮抗剂，与组织中释放的组胺胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏作用。2.口服后吸收快，给药后1～4小时血药浓度达峰值，但作用慢，3～4日前方显效。作用时间长，停药后可维持作用达数周，在肝内代谢，通过胆汁随粪便排出体外。用途：用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、皮肤划痕症及其他过敏性病症。不通过血脑屏障，因而无困倦及嗜睡等中枢作用。西替利嗪性质：1.本品为选择性组胺H1受体拮抗剂。动物实验说明本品无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，不易通过血-脑脊液屏障而作用于中枢H1受体，中枢抑制作用较轻。2.口服后由胃肠道吸收健康成人一次口服10mg西替利嗪，血药浓度达峰值时间(tmax)为30～60分钟，血药峰浓度为300ng/ml。西替利嗪与血浆蛋白结合率高。血浆半衰期约10小时，约70%以原形药物随尿液排泄，少量从粪便排泄。用途：不良反响轻微且为一过性，西替利嗪主要适用于由过敏引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。治疗迟发性压力性荨麻疹可替代糖皮质激素作为常规治疗方法，但用量较大。氯雷他定性质：哌啶类抗组胺药，为阿扎他定的衍生物，具有选择性地拮抗外周组胺H1受体的作用。其抗组胺作用起效快、效强、持久。其作用比阿司咪唑及特非那定均强。镇静作用小，无抗毒蕈碱样胆碱作用，口服后吸收迅速。血药浓度达峰值时间tmax为1.5小时。与血浆蛋白结合率为98%。大局部在肝中被代谢，代谢产物去羧乙氧基氯雷他定仍具有抗组胺活性。本品及其代谢物均自尿和粪便排出，t1/2约为20小时。本品及其代谢物均不易通过血脑屏障，但可出现于乳汁中。用途：用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病。第二代抗组胺药它们除了组胺H1受体选择性高外,还具有其他的抗过敏作用,如拮抗细胞间黏附分子(ICAM)。用于各种过敏性疾病的治疗或预防,如过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性角膜炎等,疗效肯定。与第一代抗组胺药相比,第二代具有镇静作用小,几无抗胆碱作用的优点,而且作用时间长,减少了服药次数,用药剂量相对要少,提高了患者的顺应性,得到了广阔医生和患者的欢送,故在临床上得到了广泛使用。但它们也有缺乏之处,心脏毒性就是其不容无视的重要不良反响之一。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展心脏毒性示意图过量服用，肝功能不良，药物相互作用血药浓度升高阻滞心脏钾离子通道心室负极延缓QT时间延长尖端扭转性室速〔TDP〕致死性室性心律失常死亡新型第二代抗组胺药它们来自第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体,其疗效确切,不良反响小,前景广阔,甚至被称为第三代抗组胺药。地氯雷他定(Desloratadine)就是来自氯雷他定的活性代谢物,不易通过血脑屏障,几无中枢镇静作用,与人体除中枢神经系统以外的大局部组织中H1受体均有较强的亲和力,比氯雷他定的作用强15倍左右,比特非那定强10～20倍。其不良反响明显低于氯雷他定,具有良好的抗组胺和抗过敏作用,能有效缓解荨麻疹病症和过敏性鼻炎患者包括鼻塞在内的鼻部和非鼻部病症,平安有效。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展新型第二代抗组胺药左旋西替利嗪(Levocetirizine)是西替利嗪的光学异构体之一(左旋体),对H1受体的亲和力是西替利嗪的2倍,吸收更为迅速,每日剂量仅为西替利嗪的一半,疗效却相当,有效治疗荨麻疹,改善常年性与季节性过敏性鼻炎的病症,且作用时间长,不良反响小。非索非那定(Fexofenadine)是特非那定在肝脏的活性代谢物,它起效迅速,作用持续时间长,可减轻药物对肝脏的损伤,适用于肝功能衰竭患者。非索非那定引起严重嗜睡者罕见,心脏毒性作用小。飞行员推荐药品。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展抗组胺药联合应用第一代抗组胺药物老药新用更广泛的药理作用：抗肾上腺素能、抗5-羟色胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒针对H4受体的作用(H4受体与瘙痒等关系密切)联合治疗的优先选择抗组胺药联合应用Hl和H2受体拮抗剂联合治疗单独应用H2受体拮抗剂对减轻瘙痒和改善风团无明确的效果两类药物联合使用可能是通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4，从而提高抗组胺药物血中的水平，提高疗效，并非完全通过协同拮抗H1和H2受体而起作用不良作用抗组胺药的副作用主要有中枢神经抑制、抗胆碱、心脏毒性及体重增加等4大作用。第一代抗组胺药的结构为一个乙胺基母核,分子较小,较易通过血脑屏障,与中枢神经的H1受体结合,对中枢神经系统产生抑制和冲动作用,表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁不安、紧张、失眠等。它们还能阻断胆碱能受体和5-羟色胺活性,如与胆碱能受体结合导致口干、心动过速、胃肠道障碍等。此外,第一代抗组胺药较易于透过胎盘屏障,具有潜在的致畸胎作用。因而,近年来除少数局部应用或复发应用外,大局部已退出了市场。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展不良作用第二代抗组胺药的结构与第一代完全不同,分子一般较大并通常伴有长链,脂溶性低,不易透过血脑屏障,且H1受体选择性高,一般不产生中枢神经抑制作用〔镇静、困倦和口干等副作用较少〕。但在第二代抗组胺药中如酮替芬(Ketotifen)、西替利嗪、阿伐斯汀(Acrivastine)等仍具有较轻的中枢镇静作用。而阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬那么可刺激食欲增加而导致体重增加。但最为严重的却是心脏毒性,普遍存在诱发心脏疾患的潜在风险。这其中以特非那定、阿司咪唑诱发的心脏毒性相对较多,其次是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等。尽管相比之下这种不良反响发生率很低,但后果却较为严重。由于第二代抗组胺药物的心脏毒副作用,美国FDA于1992年通知各生产厂家,在特非那丁等药物的说明书中必须注明心血管方面的不良反响。阿司咪唑也已禁止在美国市场上使用。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展不良作用新型抗组胺药不良反响较少或轻微,目前还未见严重不良反响报道。唯有阿司咪唑的代谢物替卡咪唑(Tecastemizole),虽然与H1受体结合是其母体阿司咪唑的13倍,疗效与不良反响均较阿司咪唑有较大改善,但由于该药的大鼠实验显示磷脂血症和心肌病的增加,以及其有增加QT间期延长的可能性,因而在其向FDA〔食品药品监督管理局〕提交上市申请时被否决。现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展现代药物与临床Drugs&Clinic2021年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展H2受体拮抗剂第一代：西米替丁〔1975〕第二代：雷尼替丁〔1980〕第三代：法莫替丁〔1983〕药理作用与体内过程：与组织胺竞争性抑制效应细胞H2受体，从而抑制组织胺引起的胃酸分泌及心率加快作用。口服后约7