舒芬太尼的药理作用及临床应用

舒芬太尼的药理作用及临床应用

sufenson于1973年合成，其化学和药理作用于1976年首次报道。suf是一种新型有效的抗癫痫药物，可以激活阿片类受体，镇痛效果约为芬太尼5.10倍。为芬太尼N2-4噻吩基衍生物,脂溶性强,与人血浆蛋白结合率为92.5%。舒芬太尼用药后血液动力学较稳定,适用于心血管,神经外科手术以及产科和术后镇痛。近年来对舒芬太尼的药理特性和临床应用的认识不断深入,舒芬太尼已广泛应用于临床,现就其药理作用和临床应用做一综述。1舒芬太尼药理学1.1阿片类镇痛药舒芬太尼别名苏芬太尼,属苯基哌啶类,化学结构见图1,化学名为N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺,舒芬太尼的脂溶性高,可迅速扩散分布到体内各组织,极易透过血脑屏障,并能迅速在脑内达到有效浓度,起效快。其辛醇/水的分配系数在pH=7.4时为1750。舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药,同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂,对μ-受体的亲合力比芬太尼强7~10倍,镇痛效果是芬太尼的5~10倍,而且有良好的血液动力学稳定性,可同时保证足够的心肌氧供应。舒芬太尼与血浆蛋白的结合率高,尤其是与α-酸性糖蛋白的结合率高达83%,明显高于芬太尼(44%),因此,虽然舒芬太尼的亲脂性高于芬太尼但其分布容积却较芬太尼小,滞留于血浆中的量较多,分布容积变小。Suf安全范围大于芬太尼与吗啡。舒芬太尼具有与芬太尼一样的急性耐受和身体依赖性。1.2不同给药剂量对主要影响血药浓度的影响舒芬太尼在微粒体由单加氧酶CYP3A4通过N-脱烃基、O-去甲基和羟化三种途径氧化代谢,代谢产物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%活性。舒芬太尼血浆分布半衰期为0.72~1.2min,再分布半衰期13.7~17min,清除半衰期为140~158min。CYP2C8,2C9,2D6等都能调节舒芬太尼的氧化代谢,其中一种酶的缺乏并不影响舒芬太尼的代谢,所以舒芬太尼的消除代谢较为稳定。舒芬太尼的血浆游离分数在新生儿最高,婴儿次之,但成年人和儿童之间无明显差别,与血浆α-酸性糖蛋白的浓度呈负相关。舒芬太尼的分布容积小、消除半衰期短,其作用持续时间和苏醒时间均短于芬太尼,而且反复用药后很少有蓄积作用。舒芬太尼小剂量时作用时间较短,而在大剂量,分布容积大,长时间给药时,血药浓度维持较高的时间长,麻醉效果消失较缓慢。在应用舒芬太尼和芬太尼静脉全身麻醉患者的研究表明,停止用药至患者能够对医生的指令作出反应所需的时间为芬太尼的1/3,恢复至允许拔管的时间为芬太尼的1/2。在应用舒芬太尼与瑞芬太尼全凭静脉麻醉的比较研究中表明,舒芬太尼给药后产生较大的周边隔室,使中央效应室浓度上升缓慢,起效较瑞芬太尼慢。但舒芬太尼的效能强,达到相同效能,舒芬太尼与瑞芬太尼的比值为1∶10。持续使用舒芬太尼平均动脉压降低不明显。血流动力学稳定。舒芬太尼特殊的药代学,其代谢产物产生残余效应,达到很好的术后镇痛的作用。用于术后镇痛的阿片类药物减少,而使术后恶心呕吐发生率低,生命体征更加平稳。患者留于重症监护室的时间明显缩短。Suf与大鼠、狗、人的血浆蛋白结合率分别为93.1%、92.8%和92.5%,大剂量或反复给药后3~4h可出现第二个血药浓度峰值。比Fen与血浆蛋白的平均结合率80%高,与Fen一样无种族差异。在治疗血药浓度范围内,Suf和Fen的血浆蛋白结合率与药物浓度无关,但随着血浆pH值升高而降低。舒芬太尼主要是在肝脏代谢,肝摄取率高,除了肝微粒体酶活性外,肝血流量、蛋白结合率等也都影响肝脏对舒芬太尼的清除率,属于血流限速型。由于老年人肝脏血流量减少以及肝微粒体酶活性和药物清除率降低,所以舒芬太尼的半衰期延长血药浓度明显高于年轻人。因此,老年人应慎用舒芬太尼。对12名肝硬化但无并发症的患者与同龄肝功能正常的患者的研究比较,结果表明,只要没有并发症,肝功能不全不影响舒芬太尼的药动学。但体表降温却能够使舒芬太尼的排泄半衰期明显延长。1.3舒芬太尼和d受体激动剂所有μ受体激动剂均具有相似的镇痛、镇静等作用。研究Suf与阿片受体的结合特性及其与不同受体亚型的选择性,结果表明Suf与阿片受体的结合具饱和性,可逆性和特异性。舒芬太尼是一个高选择性的m受体激动剂,舒芬太尼对m受体部位的亲合力较其对d受体部位的亲合力高倍100倍。舒芬太尼是一种强效镇痛药,小鼠热板法测得ivSuf的镇痛ED50为2.8μg·kg-1,其治疗指数(LD50/ED50)为6679,镇痛活性为Fen的9.3倍,Mor的2304倍;大鼠甩尾法测得ivSuf的镇痛ED50为0.71μg·kg-1,其治疗指数为25211,镇痛活性为Fen的15.5倍,Mor的4521倍。1.3.1对心血管循环状态的影响舒芬太尼对血流动力学的影响与芬太尼相似,均使平均动脉压,心肌耗氧量,心率和心脏指数降低。在应用大剂量舒芬太尼时,仅出现心率轻度减慢,心脏指数和平均动脉压轻度降低,但未发现心肌抑制、心动徐缓和外周血管紧张,因而比芬太尼更平稳。研究比较发现,舒芬太尼较芬太尼,吗啡,其心血管循环状态更加平稳。此外大剂量或是小剂量的舒芬太尼全身用药,均有直接的血管舒张作用。1.3.2呼吸抑制法舒芬太尼对呼吸的抑制呈剂量依赖性,最初呼吸频率减慢,继而呼吸减慢至最大程度,最后呼吸停止。舒芬太尼对呼吸的影响主要是由于其引起胸壁僵硬,气道阻力增加,而使呼吸抑制。舒芬太尼对呼吸的抑制较芬太尼为轻,术后呼吸抑制时间较镇痛时间短,复苏时间也短于芬太尼。另一方面,舒芬太尼的时量相关半衰期(静脉恒速输注药物一段时间停药后,中央室药物浓度下降所需的时间)与芬太尼相比短7倍,因此蓄积的危险性也减少。舒芬太尼这种对呼吸的抑制目前广泛使用第三类阿片受体拮抗剂纳络酮以拮抗。1.3.3对癫痫患者脑电图和脑代谢率的影响舒芬太尼对中枢神经系统的影响主要表现为脑电图(EEG)的变化。EEG的变化能很好地反映中枢抑制的程度,其变化能间接反映血药浓度,且与其药效密切相关,临床上常结合EEG变化研究Sufentanil的效应。舒芬太尼可引起颅内压不同程度的增加和脑灌注压不同程度的降低,舒芬太尼对脑血流(CBF)和脑代谢率(CMRO2)呈剂量相关性抑制,随着剂量的增大,脑电图显示癫痫发生率也增加,但癫痫波出现对CBF和CMRO2无明显影响[12~14]。使用等效剂量的芬太尼和舒芬太尼,脑电图振幅增加和频率降低。效应与剂量相关,EEG频率可减慢至δ波;EEG效应可被纳洛酮(naloxone)翻转。应用大剂量舒芬太尼能够明显延长正中神经诱发电位的潜伏期,降低其振幅,但该作用不是剂最相关性。1.3.4静脉麻醉与自组织药物舒芬太尼对应激反应的抑制作用较强,其作用主要是通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感肾上腺髓质轴兴奋性,降低血浆儿茶酚胺,β-内啡肤,ADH和血糖水平。在心脏手术中,应用舒芬太尼鞘内注射,联合全麻,能有效降低心脏外科手术中强烈的应激反应。在静脉麻醉中应用等效剂量的舒芬太尼和芬太尼从麻醉诱导开始至拔管后,舒芬太尼麻醉患者血中的去甲肾上腺素水平均低于芬太尼麻醉患者。而Kietzmann等研究表明,静脉给予阿片类药物对应激反应的抑制是有限的。在主要的腹部手术中,大剂量鞘内给予舒芬太尼较静脉给予舒芬太尼,更能够有效的抑制术中的促肾上腺皮质轴和交感肾上腺髓质轴,同时为术后24h提供有效的镇痛。2配合应用药物低有效静脉注射舒芬太尼不仅能够降低吸入麻醉药的肺泡最浓度(降低安氟醚肺泡最低有效浓度78%,降低异氟醚肺泡最低有效浓度88.6%),而且可增强巴比妥类、镇痛类、苯二氮卓和其他中枢神经系统抑制药物等的药理作用。联合应用上述药物时,应酌情减量以防止发生苏醒延迟。肌肉松弛药可防止舒芬太尼所致的肌僵,但应选择适当的肌肉松弛药与舒芬太尼配伍,如琥珀胆碱可使心率减慢,不宜与舒芬太尼联合应用。将维库溴铵、阿曲库铵、哌库溴铵等与舒芬太尼联合应用则对血流动力学无明显影响。舒芬太尼联合七氟醚用于全麻诱导,可减轻单纯吸人七氟醚所致的并发症,还可显著抑制气管插管应激反应所致的心血管及脑电兴奋作用。可安全的用于全麻诱导气管插管,并为临床麻醉诱导提供新的选择。此外,研究发现舒芬太尼和布比卡因或罗哌卡因混合,对布比卡因的抑菌活性具有协同作用,而拮抗罗哌卡因的抑菌活性。3舒芬太尼的临床应用3.1舒芬太尼的应用全麻气管插管所引起的心血管反应是由于咽喉和气管内感受器受机械刺激,引起交感-肾上腺素系统活动亢进所致,这些应激反应可致血压急剧升高、心率加快或心动过缓,使心肌耗氧剧增,易致心律失常、心力衰竭,甚至出现更为严重的并发症。舒芬太尼是一种人工合成的强效高选择性阿片受体激动药,具有抑制肾上腺素分泌、增加迷走神经张力、抑制代谢和应激反应的作用,能阻断气管插管时来自喉部刺激的传入,从而减轻气管插管时心血管反应。插管前后血压、心率波动不大,血流动力学相对比较平稳。与等效剂量的芬太尼相比,舒芬太尼具有更多的优点,包括起效更快,手术应激引起的血流动力学及激素水平变化更小,此外,舒芬太尼能减轻老年患者全麻诱导过程中对血流动力学指标的影响,意识恢复时间、气管拔管时间均明显短于芬太尼。舒芬太尼的用法用量应该根据个体反应以及临床情况的不同来调整。考虑的因素包括:患者的年龄、体质量、一般情况和同时使用的药物等。3.2应用于复合麻醉的单次给药阿片类药物与μ1受体结合产生镇痛作用,与μ2受体结合则产生呼吸抑制等副作用。舒芬太尼对μ1受体具有高选择性,因此其镇痛作用强而呼吸抑制等副作用较弱。且苏醒期患者恢复平稳,少有躁动、恶心、呕吐等,比芬太尼能更好地保持循环系统的稳定。舒芬太尼麻醉时常与七氟烷,肌松药,丙泊酚等复合应用,可鞘内或是静脉给药。舒芬太尼静脉给药可诱导期总量一次给予一定剂量诱导,术中在必要时间段追加或一定剂量诱导然后术中持续静脉滴注维持。舒芬太尼静脉给药的剂量根据手术不同而异。成人用药:当作为复合麻醉一种镇痛成分应用时,当临床表现显示镇痛效应减弱时可按0.15~0.7μg·kg-1追加维持剂量;当作为单独的麻醉药,当临床表现显示麻醉效应减低时可按0.35~1.4μg·kg-1追加维持剂量。2~12岁儿童:如临床表现镇痛效应降低时,可给予额外的剂量1~2μg·kg-1。3.3术后患者机体应激反应术后疼痛是人体组织损伤和修复过程的一种复杂生理心理反应,给患者造成精神创伤,带来焦虑、恐惧、失眠等问题,并造成一系列的病理生理的改变,不利于术后的恢复。术后镇痛的目的是减轻疼痛,从而使正常的生理功能,如呼吸咳嗽和活动等受到最小的影响,并减少术后患者精神方面的焦虑情绪,减轻术后患者机体应激反应的一种最有效的方法之一。因而,术后镇痛十分重要。舒芬太尼作为一种强效镇痛剂,可用于术后硬膜外镇痛及静脉镇痛。舒芬太尼作为芬太尼新型产品,用于术后静脉镇痛(PCA)具有起效快、镇痛效果较芬太尼更为确切,不良反应也较芬太尼轻,体内蓄积少、清除快。在硬膜外自控镇痛(PCEA)中,硬膜外配伍阿片类药物能增强局麻药的镇痛作用,芬太尼及舒芬太尼常与局麻药(利多卡因,布比卡因,罗哌卡因,左旋布比卡因)等混合,安全地应用于各种手术,各部位手术术后镇痛。如今,硬膜外麻醉已广泛用于剖宫产手术。罗哌卡因因其独特的性质,是最常用局麻药,但其效能低,脂溶性差,单独使用需要剂量大,副作用多。而舒芬太尼脂溶性强,小剂量混合,明显缩短麻醉起效时间,延长作用时间,减少罗哌卡因的半数有效量。进一步研究表明,混合舒芬太尼5μg为最适剂量。可减少罗哌卡因的半数有效量约28%,大大减少单独使用罗哌卡因引起的病人寒战。4舒芬太尼的耐药对策舒芬太尼具有一般阿片类药物相似的不良反应,包括全身肌肉强直,肌肉紧张性震挛;呼吸抑制,大多为一过性;术后恶心呕吐;长时间持续静脉使用可导致心动过缓和低血压;椎管内应用时常会引起恶心、皮肤