膜性肾病的诊断与治疗进展

内容1概念。2流行病学。3临床表现。4膜性肾病的诊断。5膜性肾病的治疗。6小结。膜性肾病的概念膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一，常伴有大量的蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症，浮肿。迄今为止，膜性肾病的病因及发病机制尚不清楚，治疗方案尚不一致。现对诊断与治疗进展进行讨论。膜性肾病的流行病学膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型。膜性肾病占成人肾病综合征的25%,成年人男性多见，男：女＝2；1。膜性肾病约2/3为原发性膜性肾病，1/3为继发性膜性肾病。最常见的继发性疾病有系统性红斑狼疮,感染（乙肝，丙肝),肿瘤（肺癌,结肠癌，肾癌，乳腺癌，胃癌等）。大约50％患者在肾活检时可发现肿瘤，也有40－50％患者其蛋白尿出现早于肿瘤出现的临床症状和体征达数月甚至数年之久。特发性膜性肾病在儿童很少见，如果儿童出现膜性肾病考虑乙肝相关性肾炎，部分年轻患者可自行缓解，成人乙肝病毒相关性肾炎自行缓解罕见，部分进入终末期肾衰。。特发性膜性肾病的临床表现蛋白尿占100％，大量蛋白尿和肾病综合症占60％～70％，30％～40％无症状性的蛋白尿。浮肿占70％～80％。血尿仅有30％～40％为镜下血尿，肉眼血尿及红细胞管型非常罕见。高血压占10％～20％。高脂血症占60%~70%,胆固醇.甘油三脂.特发性膜性肾病的临床表现低密度胆固醇及极低密度胆固醇升高,高密度脂蛋白正常或降低，易于发生动脉粥样硬化。肾功能不全<20%。肾病综合症易于b发：感染.高凝状态（血小板的数增加和激活，血液内ⅴ.Ⅷ.Ⅻ因子及纤维蛋白原增加,抗凝血酶Ⅲ丢失,故膜性肾病易于发生静脉血栓形成.肾静脉血栓形成的形成高达11％～35％，肺栓塞占17％，以老年人最为多见。膜性肾病的诊断临床表现病理特点除外继发性膜性肾病

光镜：病变特点早期为上皮细胞（足细胞）下免疫复合物沉积物伴有基膜“钉突”形成，引起肾小球毛细血管壁呈均匀一致增厚，不伴细胞增生性病变为特征。病变早期与微小病变不易鉴别；随着疾病的进展，在基底膜上皮细胞侧出现钉突样改变，以后基底膜明显增厚，随后免疫复合物吸收.GBM呈串链性改变。GBM明显增厚使毛细血管壁狭窄或闭塞。

免疫荧光：lgG、Ｃ３沿肾小球毛细管壁细颗粒状沉积电镜分为五期Ⅰ期：肾小球基膜的上皮侧有散在的电子致密物沉积；

Ⅱ期：基膜上皮侧大量致密物沉积，其间有钉突；

Ⅲ期：钉突顶部逐渐扩大并相互联合，使基膜形成双层之梯状结构；

Ⅳ期：双层结构融合而呈不规则增厚，呈链条状改变，部分致密物吸收呈块状透明区，形成虫蚀状结构。

Ⅴ期：消散期V期膜性肾病（恢复期）膜性肾病的治疗进展膜性肾病的一般治疗：低盐.低蛋白.低脂饮食（大量蛋白漏出者可用低蛋白饮食加开同）。中药：黄芪60g（另包）.山药30g.苡米仁30g.赤小豆30g水熬成粥。水肿者可用利尿剂（速尿.双克.利了.和螺内脂）。膜性肾病的治疗进展膜性肾病的一般治疗：控制血压目标值尿蛋白>1g血压≤125/75mmHg尿蛋白<1g血压≤130/85mmHg选用药物ACEI/ARB(降压效果不好时可选用)CCB膜性肾病的治疗进展膜性肾病的一般治疗：控制高血脂：胆固醇升高者用他汀类药物甘油三脂升高者用贝特类药物二者都高者采用中药：血脂康高凝状态的预防：指征纤维蛋白原≥6g/l血清白蛋白≤20g/l抗凝血酶浓度＜70%D-D二聚体＞1mg/l免疫抑制剂的治疗糖皮质激素糖皮质激素联合细胞毒类药物促肾上腺皮质激素环孢素A(CsA)霉酚酸脂(MMF)爱若华他克莫司FK506抗CD20单克隆抗体糖皮质激素

糖皮质激素是第一个用来治疗膜性肾病的药物,1997年美国联合组报告膜性肾病(肾综表现)用强的松口服治疗,23个月时随访治疗组和对照组无差别。Cattran报告158例成肾综的膜性肾病患者应用强的松45mg/（㎡/d）与安慰剂对照研究，两组肾功能和蛋白尿变化无差别。目前的研究资料显示口服强的松治疗膜性肾病患者，肾综缓解和保护肾功能方面无效。糖皮质激素联合细胞毒类药物糖皮质激素联合细胞毒类药物在缓解蛋白尿和肾脏存活方面已证明有效（循证医学A级）糖皮质激素＋苯丁酸氮芥方案（意大利方案）甲基强的松龙＋苯丁酸氮芥（1.3.5月，前三天静脉点滴甲龙1g/d，随后27天口服甲泼尼松0.4mg/kg.d,2.4.6月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d,总疗程6个月，两组接受同样的对症治疗）。经10年的观察治疗组不论在肾综的缓解率还是肾脏的存活率（92％Vs60％），都显著优于对照组。糖皮质激素联合细胞毒类药物糖皮质激素＋环磷酰胺，MP+CTX与MP+CH,做对照，MP+CTX（CTX为2.5mg/kg.d）43例，MP+CH组44例，结果3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93％和82％，2年复发率分别为25.0％和30.5％，两组肾功能保持正常，提示环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于膜性肾病蛋白尿的治疗和延缓肾衰进展。目前认为糖皮质激素联合环磷酰胺治疗有效，并优于MP+CH方案，且副作用相对较少。糖皮质激素联合细胞毒类药物糖皮质激素＋硫唑嘌呤方案，泼尼松联合硫唑嘌呤随机对照前瞻性研究，10年随访结果显示无论在降低尿蛋白还是保护肾功能方面都无显效，故硫唑嘌呤不作为膜性肾病的常用药物。长期用细胞毒类药物，需要注意细胞毒类药物的副作用：骨髓抑制.肿瘤.及生育的抑制.以及出血性膀胱炎。据文献报告CTX累积量＜36g,不增加肿瘤的风险，CTX＞36g则明显增加恶性肿瘤的风险。关于性腺，CTX导致卵巢功能的衰竭与年龄和剂量有关，年龄＞30岁，CTX导致100％的卵巢功能减退，20～30岁，CTX导致50％的卵巢功能减退，年龄＜20岁，CTX导致13％的卵巢功能减退。同样闭经也与年龄有关系，20岁时，CTX累积20.4g可以导致闭经，30岁时，CTX积累9.3g导致闭经，40岁时，累积CTX5.2g导致闭经。静脉冲击CTX与口服CTX治疗IMN研究为前瞻性.小样本研究.样本为33例。二组均给予强的松0.5mg/kg.d治疗1年。口服CTX（A组）17例，口服CTX1.5－2mg/kg/d×6月。静脉CTX（B组）16例，静脉CTX治疗500mg/㎡/月×6月

DedeFetal.JNEPHROL2008;21(4)560.5结果

肾活检时免疫抑制剂免疫抑制剂P值治疗前治疗后血清肌肝mg/dlA组0.9±0.50.8±0.20.7±0.20.804B组0.9±0.20.9±0.20.7±0.1尿蛋白.g/10mmolCrA组10.3±6.07.5±4.43.5±3.90.144B组7.5±5.36.1±3.81.7±2.5血清白蛋白.g/lA组19.0±7.520.0±6.734.6±7.60.027B组22.4±6.524.0±8.540.9±8.2A组为口服CTXB组为静脉CTXP为AB两组比较结论CTX联合激素治疗膜性肾病，在保护肾功能及诱导缓解方面效果肯定。静脉使用CTX与口服CTX比较，能显著增加血白蛋白水平。促肾上腺皮质激素

促肾上腺皮质激素（ACTH）对特发性膜性肾病的治疗尚佳。BergAL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾病一年后，其中7例尿蛋白完全缓解。另有作者报告7例膜性肾病，5例完全缓解，2例因副作用而停用ACTH。Ponticelli报道特发性膜性肾病（肾综）患者采用PM＋细胞毒（6月周期疗法）与IM合成的ACTH1mg/2次/w。2次初步结果,两组累积总的缓解病例数分别为15/16与14/16,尿蛋白量在细胞毒药物组从5.1g/d下降为2.1g/d，ACTH组6.0g/d降至0.3g/d，在ATCH组无明显副作用，结果提示大多数特发性膜性肾病（肾综）均有良好的治疗反应，但无显著性差异。霉酚酸酯治疗IMNMMF是一种用于器官移植的免疫抑制剂关于MMF治疗IMN的研究较少，如何选择最佳剂量，疗程等还需进一步前瞻性对照试验证实。单用MMF治疗IMN试验者46人随机对照36人拒绝参与4人其他原因6人ACEI.他汀类.低盐低蛋白饮食对照组17人MMF试验组19人MMF2g/d完成试验17人完成试验15人没有完成试验3人中途停止服药1人（12个月）Dussol

B.et

al.AmJKidneyDis2008,52:699-705.结论12月单用MMF不能减少尿蛋白/肌肝比值；12月单用MMF不能增加部分缓解及完全缓解率：MMF组严重的副作用有4例（20％）；局限性：样本例数少，随访时间较短。MMF+激素VSCTX+激素二组激素用法：口服强的松0.5mg/kgqodX6月：然后每周减5mg：第1.3.5月前3天MP1g/d静滴X3天。MMF组：IMN32例，MMF1g.bid.12月。CTX组：IMN32例，CTX1.5mg/kg.d.12月。随访时间：中位数为23月（11～46月）BrantenAJ.etal.AmJKidneyDis.2007.50248-256结论治疗12月MMF可以减少蛋白尿及改善肾功能。MMF与CTX组比