努力提高肾活检病理检查的质量90课件

努力提高肾活检病理检查的质量

北京大学医学部病理学系肾脏疾病研究所

邹万忠

努力提高肾活检病理检查的北京大学医学部病理学系1一，肾活检病理检查的历史：依赖于“经皮肾活检”的肾活检病理学在肾脏病学的发展中，有重大的作用。1834年Ball对肾肿瘤进行了穿刺活检，1944年Alwall对内科肾病尝试穿刺活检，到1951年Iverson和Brun从器械和技术方面，在肾活检的常规应用上，获得了成功。1960年前后，免疫病理和电镜技术的应用，肾活检病理学形成了一门完整的科学。我国始于1958年，文化大革命期间受阻，兴盛于1980年以后目前，规范的肾脏病诊断应包括临床诊断（急性肾炎、慢性肾炎、肾病综合征等）和病理诊断（毛细血管内增生性GN、膜增生性GN、膜性GN等）肾活检病理学是病理学的一个重要分支一，肾活检病理检查的历史：2二，肾活检病理检查的必要性

1，明确肾疾病的病理变化和病理类型

2，根据病理变化、病理类型和严重程度制定临床治疗方案3，根据病理变化、病理类型和严重程度判断预后4，通过重复肾活检，探索其发展规律，修正治疗方案5，丰富临床病理资料，发现新的肾疾病二，肾活检病理检查的必要性3

以肾炎为例，根据临床和化验，分为隐匿性肾炎、血尿、蛋白尿、肾病综合征、急性肾炎、急进性肾炎、慢性肾炎、肾功能衰竭等同一种临床的肾炎，有不同的病理类型，其治疗方法和预后有很大差别，从而显示了肾活检病理的重要性如肾病综合征可由微小病变性肾小球病、局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎乃至糖尿病肾病、淀粉样变肾病等多种病理改变引起以肾炎为例，根据临床和化验，分为隐匿性肾炎、血尿4

再以急性肾功能衰竭为例：

肾小球疾病：急性严重的肾小球破坏（新月体性肾小球肾炎或急进性肾炎等）

肾小管疾病：急性肾小管坏死等

肾间质疾病：急性过敏性间质性肾炎等

肾血管疾病：ANCA相关性多血管炎等再以急性肾功能衰竭为例：5肾活检病理检查的必要性

1，明确肾疾病的病理变化和病理类型2，根据病理变化、病理类型和严重程度制定临床治疗方案

3，根据病理变化、病理类型和严重程度判断预后4，通过重复肾活检，探索其发展规律，修正治疗方案5，丰富临床病理资料，发现新的肾疾病肾活检病理检查的必要性6肾活检病理检查的必要性

1，明确肾疾病的病理变化和病理类型2，根据病理变化、病理类型和严重程度制定临床治疗方案3，根据病理变化、病理类型和严重程度判断预后

4，通过重复肾活检，探索其发展规律，修正治疗方案5，丰富临床病理资料，发现新的肾疾病肾活检病理检查的必要性7肾活检病理检查的必要性

1，明确肾疾病的病理变化和病理类型2，根据病理变化、病理类型和严重程度制定临床治疗方案3，根据病理变化、病理类型和严重程度判断预后4，通过重复肾活检，探索其发展规律，修正治疗方案

5，丰富临床病理资料，发现新的肾疾病肾活检病理检查的必要性8

例：马兜铃酸肾病（aristolochicacidneph-ropathy），是近年来发现的一些中草药导致的肾脏病。国外误称为ChineseherbNP。临床和实验证明，关木通、广防己、仙人藤、寻骨风、清木香、朱砂莲等中草药，有沥水渗湿的功效，其中含有较多的马兜铃酸，用上述药物制成的中成药有龙胆泻肝丸、八正散、耳聋丸、清目丸、当归四逆散、通乳丹、分清止淋丸、排石合剂、导赤散、冠心苏合丸等。马兜铃酸具有较强的伤肾和致癌作用。例：马兜铃酸肾病（aristolochicacidn9三，肾活检病理检查的特殊性

1，

研究和实践证明，多数肾疾病与免疫复合物（抗原抗体反应产物）沉积有关，所以：

光学显微镜、免疫病理学和电子显微镜检查三种方法组成，相辅相成，缺一不可（1）光学显微镜检查需要薄切片（3微米）否则因细胞重叠而误诊HE、PAS、PASM、Masson等多种染色，判断基底膜的变化，确定病变细胞的类型，观察免疫复合物等特殊蛋白的沉积三，肾活检病理检查的特殊性10

（2）免疫病理学检查常用免疫荧光法，也用免疫组织化学法可以检查免疫复合物的沉积有无，免疫复合物的种类，以及其他病源的免疫标记对确定病因有重要作用（2）免疫病理学检查常用免疫荧光法，也用免疫11

（3）电子显微镜检查在肾活检病理检查中，主要应用透射电镜检查。作用：1，可以验证光镜和免疫病理学检查的结果；2，有些肾疾病电镜检查所见是其唯一的病理诊断依据。扫描电镜观察细胞和组织的表面变化，在肾活检病理检查中不占重要位置。免疫电镜可以进一步说明肾内的病原物质和特殊结构。（3）电子显微镜检查在肾活检病理检查中，主要应用透射12

四，我国肾活检病理检查的现状

各医院已经认识到了肾活检病理检查的重要性，得以普遍开展，每年肾活检达8000－10000例但是，由于一些人为的因素、观念和习惯的因素、经济条件的限制，使得很多肾活检病理检查不满意，给患者和送检医生带来了不必要的损失和麻烦，也造成了资源的浪费可归纳为以下几方面：四，我国肾活检病理检查的现状131，肾活检标本取材不满意仅有皮肤，肌肉，结缔组织，肝或其他穿刺过深，仅有肾髓质组织太少，不能满足光镜、免疫荧光和电镜的检查标本所含肾小球太少(不足10个)改进措施

肾内科医生亲自动手，苦练基本功1，肾活检标本取材不满意142，肾活检病理检查的方法不完备光镜、免疫荧光或免疫病理、电镜三种检查方法对肾脏病的病理诊断是相辅相成的，缺一不可的光镜：是肾脏病病理诊断的基础，决定疾病的大类，严重的程度，判断预后免疫荧光或免疫病理：解决肾脏疾病的病因发病机制电镜：可观察细胞的超微结构，核实光镜和免疫病理的诊断，对一些肾脏疾病有特殊的诊断价值

2，肾活检病理检查的方法不完备15

患者王某某，男，63岁。某大学教授。病历号：3565712，病理号：KB03396。因体重下降、贫血、蛋白尿、水肿入院。患者近两个月来，无原因地衰弱、消瘦、苍白和水肿。体检：慢性衰弱病容，下肢和背部可凹性水肿，少量腹水。化验：血红蛋白80g/L，尿蛋白定量：6.5g/24h，血浆白蛋白：26g/L，血胆固醇：14mmol/L临床诊断：肾病综合征，贫血原因待查患者王某某，男，63岁。某大学教授。163,肾活检病理检查的标本制作质量欠佳切片太厚、染色方法不全的光镜标本极易产生误诊免疫病理的切片制作和抗体不合格极易误导诊断电镜标本的制作和染色不合格极易误导诊断3,肾活检病理检查的标本制作质量欠佳174,临床医生和病理医生不能密切协作和配合临床医生应了解肾活检病理的知识和应用范围，适用症和禁忌症填写合格的病理检查申请单，应简明扼要，重点突出病理医生应了解肾疾病的临床知识应能向临床提供描述性病理诊断

对填空式病理申请单和病理报告单的商榷4,临床医生和病理医生不能密切协作和配合18

实践证明，同一临床表现，可出现不同的病理变化；另一方面，相同的病理变化，也可呈现不同的临床表现。

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急性肾炎毛细血管内增生性GN急进性肾炎新月体性GN隐匿性肾炎系膜增生性GN(轻中重)原发肾病综合征膜增生性GN和慢性肾炎肾小球微小病变继发急性肾衰膜性GN慢性肾衰硬化性GN急性肾小管坏死间质性肾炎（急性、慢性）肾脏血管炎急性肾炎毛20病理申请单举例1姓名：周

娅

性别：女

年龄：成

病历号：病历摘要：

发现血尿、蛋白尿1周入院。临床诊断：肾炎病理检查：免疫荧光：IgG(2+)、IgA（3＋）、IgM（2＋）、C3（3＋）、C1q（2＋）、FRA（2＋），沿系膜区和毛细血管壁团块和颗粒状沉积光镜：12个肾小球，基底膜增厚，系膜轻至中度增生电镜：肾小球系膜区、上皮下、内皮下电子致密物沉积病理诊断：不典型膜性肾病，狼疮性肾炎？乙肝病毒相关肾炎？病理申请单举例121

病理申请单举例2姓名：李俊艳

性别：女

年龄：38岁已婚

职业：农民住址：北京房山县二道河村

病历号：29666病历摘要：因双下肢浮肿于2002年4月9日11：55入我院。患者缘于2002年3月初出现感冒症状。一周后出现双下肢水肿，晚间加重，晨起减轻，为对称性，当地医院曾诊为“肾病综合征”，经强地松(60mg/日)、肾炎舒、潘生丁等治疗，病情未见好转。

病理申请单举例222

既往患者患“银屑病”5年余，自服中药和中药熏蒸等治疗，效果尚可。月经失调1年，服中药治疗，效果欠佳。家族史：爷爷患精神病。父亲3年前死于心脏病。母亲健在。丈夫和一儿(12岁)一女(10岁)均体健。查体：血压：14/8kpa，心率：70次/分，律齐，呼吸：30次/分，体温：36℃，五观端正，毛发整齐。全身皮肤可见散在分布的斑片状鳞屑，刮开鳞屑可见出血点。双下肢轻度水肿。心、肺、腹无阳性体征。既往患者患“银屑病”5年余，自服中药和中药熏蒸等治疗，23

化验：血常规：Hb139g/L,RBC4.01×1012/L,WBC7.8×109/L,中性粒细胞79.1%,PLT130×109/L,血沉：48mm/h,血生化：ALB18g/L,GLB21.8g/L,A/G0.8,CHO11.41mmol/L,TG2.59mmol/L,肝肾功能、电解质正常。血免疫：IgA2.58g/L,IgG4.18g/L,IgM69g/L,总补体80g/L,C31.27g/L,C40.22g/L,ANCA(－)，ENA(－)，AdsDNA(－)，ANA(－)，乙肝六项：HbsAg(－)，抗HBs(＋)，HBeAg(－)，抗HBe(－)，抗HBc(－)，抗HBc-IgM(－)，血蛋白电泳：ALB35.7%,a14.3%a231.7%，b20.7%,g7.6%，血b2－M3119mg/L，尿常规：蛋白(＋＋＋)，潜血(＋＋＋)，红细胞4-6/HP，尿蛋白定量3.1g/24h，尿b2-MO295mg/L，尿酸化功能：化验：血常规：Hb139g/L,RBC4.01×10124

pH6.9，HCO311.0mmol/L，TA3.0mmol/L，NH417.0mmol/L，NAC9.0mmol/L，Uosm509mosm/kgH2O，Sosm235mosm/kgH2O，

CH2O58.3ml/h胸透：心、肺、膈无异常。心电图：正常窦性心率。B超：肝、脾、肾无异常。临床诊断：肾病综合征，银屑病，月经失调

病理检查：免疫荧光：IgA(3+)、C3(3+)，其他阴性，系膜区团块状沉积。光镜：9个肾小球，系膜轻度增生。电镜：系膜区电子致密物沉积。病理诊断：轻度系膜增生性IgA肾病

-+pH6.9，HCO311.0mmol/L，TA25病理申请单举例3姓名：张浩峰

性别：男

年龄：11住址：河北省石家庄市西苑小区9号楼205号

病历号：309676病历摘要：主因反复性肉眼血尿1年余入院。患者一年前，无明显诱因出现发热、咽痛，伴剧烈腹痛；全身皮肤多处红斑，以双下肢明显，高出皮面，有痒感，压之不退色；当日出现肉眼血尿，呈无痛性全程血尿，棕红色。当地医院化验。尿潜血(＋＋＋)，尿蛋白(＋＋)，大便潜血(＋＋＋)。诊为过敏性紫癜，经治疗好转。三天前因感冒，再度出现血尿，未见皮肤红斑和腹痛。入院检查：血压：120/75mmHg，皮肤无红斑及皮疹。尿常规：蛋白(＋)，RBC40/Hp，红细胞呈明显多形性；肾功能正常。临床诊断：紫癜性肾炎病理检查：免疫荧光：IgG(+)IgA(3+)IgM(-)C3(2+)C1q(-)FRA(+)。光镜：15个肾小球，一个节段性纤维素样坏死，其余系膜轻度增生。电镜：系膜区电子致密物沉积。病理诊断：结合临床符合局灶坏死性紫癜肾炎病理申请单举例326描述式的肾活检诊断病理报告：

肾活检组织，可见24个肾小球，系膜细胞和内皮细胞弥漫性增生，白细胞浸润，核碎形成，基底膜弥漫增厚，上皮下、基膜内、内皮下和系膜区多部位嗜复红蛋白沉积，多数“白金耳”状结构和微血栓形成。肾小管上皮细胞空泡和颗粒状变性。肾间质轻度水肿。小血管壁轻度增厚。

免疫荧光IgG,IgA,IgM,C3,C1q,Fib均呈3-4＋沿毛细血管壁颗粒和团块状沉积。电镜：系膜细胞和内皮细胞增生，肾小球系膜区、上皮下、基膜内均可见大块电子致密物沉积。

结合临床，符合活动性膜型（Ⅴ＋Ⅳ）狼疮性肾炎。描述式的肾活检诊断病理报告：27

5，肾活检病理医生应具备较全面的病理学知识：

肾脏是多血管的器官，功能复杂，是整个机体的一部分，与其他器官联系非常密切，所以仅了解一些肾小球肾炎的病理知识是不够的，应具有坚实的病理学基础，便于发现问题和解决问题，作出正确的病理诊断。5，肾活检病理医生应具备较全面的病理学知识：28例:王艳,女,43岁,病历号2037520,肾活检号:2002218因浮肿,蛋白尿一月余入院.患者一月前,出现皮疹,脱发,并相继出现浮肿,当地医院化验称有蛋白尿和血尿。

入院体检：体弱状,双下肢可凹性水肿.化验：HB90g/L,尿蛋白0.64g/24h,尿RBC2-5/H,ANA及其他狼疮指标均阴性.

临床诊断:蛋白尿血尿原因待查。

肾活检:荧光：全阴性.光镜：肾小球局灶节段性毛细血管内单个核细胞壅积。

病理诊断：局灶增生性肾小球肾炎

例:王艳,女,43岁,病历号2037520,肾活检号:2029

进一步进行免疫组化检查：F8（－），HLA（－），CgA（＋）透射电镜检查：肾小球内怪异细胞内可见内分泌颗粒最终病理诊断：神经内分泌性恶性肿瘤，肾内转移后经骨髓穿刺证实，骨髓内有转移的肿瘤细胞CT证实纵膈和肺门部有肿瘤包块进一步进行免疫组化检查：F8（－），30例2:丁波,男,23岁,病历号:2024388,肾活检号:2001511浮肿,腹胀5个月,少尿3天入院.当地医院诊为肝硬化..入院体检:衰弱重病容,背部及双下肢可凹性水肿,腹部彭隆,有大量腹水.超声检查:肝大,脾大.化验:HB:65g/L,WBC:2.8×109/L,PLT:60×109/L,尿蛋白:3.16g/24h,变形RBC:10-20/H,ANA:1:140,DsDNA:1:32临床诊断:狼疮性肾炎,狼疮性肝炎?肝硬化?门脉高压.肾活检:荧光:满堂亮.光镜:系膜细胞和基质弥漫性中重度增生.电镜:多部位电子致密物沉积.肝活检:肝细胞结节状增生.病理诊断:重度系膜增生型(IV)狼疮性肾炎,伴肝结节性再生性增生(nodularregenerativehyperplasia)例2:丁波,男,23岁,病历号:2024388,肾31

五，我国肾活检病理检查的未来

随着各单位对肾活检的重视，必然出现肾活检病理检查的新高潮，应注意以下几点：1，加强肾活检病理医生队伍的建设，要有肾病理的专业知识，又要具备全面而坚实的病理学基础。2，培养一批训练有素，技术过硬，敬业心强的病理技术员队伍。要尊重他们。3，加强临床和病理的联系，定期举行CPC。4，加强科与科、医院与医院、省与省、市与市、国际间的协作。五，我国肾活检病理检查的未来32

谢谢努力提高肾活检病理检查的质量90课件33t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWr%u(y