真空输送系统的风险分析及对策

真空输送系统的风险分析及对策

0加强真空输送的安全干燥完成后，无菌粉末必须放入并放入分发处。由于无菌粉末在运输过程中必须保持无菌，因此无论是否采用何种要求，实际生产都开始采用真空系统下的密封粉末运输方案。真空输送比重力输送高得多。因此,如何识别真空输送过程中的风险显得尤为重要,如何防范真空输送的风险是无菌原料药粉体输送成功与否的关键。目前,真空输送在医药行业中的应用越来越多,从原来固体制剂的输送到现在无菌原料药的输送,真空输送的技术在无菌原料生产方面提供了很大的便利。特别是在新版GMP颁布以后,由于法规要求无菌原料药生产过程中,干燥后的无菌物料转移要在B级背景下进行A级操作或者在密闭环境下转移,无菌原料药生产过程比较复杂,干燥后的无菌粉一般情况下还要进行整粒(磨粉)、混合及分装,如果在敞口的状态下,很难能够保证药品的无菌性。因此,采用真空密闭输送是一个很好的解决方法。然而,由于真空输送不是通过重力原理,而是在生产过程中为了解决物料的转移问题,人为引入了真空。因此,不能只考虑真空输送的优越性,还需要充分考虑真空输送过程的风险性。1不溶性香烟的真空输送风险分析1.1b罪犯真空输送系统设置不合理真空输送系统基本由真空源、自控阀门组件、防倒吸装置、电气控制、真空上料器以及不锈钢管路等组成,如图1所示。如果无菌原料药真空输送系统按照上述配置则风险很大,具体表现在:(1)真空源只有1个真空泵提供,甚至真空源都是与其他真空使用点共用;(2)防止倒灌措施不到位,会增加交叉污染的风险;(3)没有考虑在线清洗和灭菌。下面将通过具体分析来阐述真空输送系统的风险及相应对策。1.2工艺真空系统国际制药工程协会(ISPE)无菌生产设施基准指南(2011年)第6章公用工程系统的工艺真空系统中指出:(1)不同工艺用途的真空系统共用真空源,会增加交叉污染的风险;(2)要有防止倒灌的措施;(3)包括真空隔离阀在内的真空输送管路需清洗、灭菌。上述是真空输送系统的主要风险,也是关注的重点,下面根据上述的3个方面对真空输送系统进行风险分析。1.2.1其他工艺中的细菌污染风险真空源是真空输送系统的动力源,是保证正常生产的关键。因此,要求从设计开始,一定要保证真空源的稳定性以及减少真空源对无菌污染的风险。真空源如果应用药厂内的公用真空系统,那么其他工艺使用点会和无菌原料药输送系统同时运行,这会产生极大的交叉污染的风险。一方面,其他工艺中的介质如果是油脂或有机溶剂,这些介质就会在真空环境下扩散,从而污染无菌原料药;另一方面,其他使用点在使用过程中,有可能会造成整个真空系统内部真空不均衡,直接后果就是各个工艺的介质会乱窜,引起交叉污染。1.2.2真空系统的影响防止倒灌措施是无菌原料药真空输送的核心,本来整个项目中没有用到真空系统,是为了达到物料的密闭输送而增加的。如果增加了真空系统后,药品的无菌性受到了污染或是潜在的污染风险,那整个项目会得不偿失。防止系统倒灌的措施不是单一的应对措施,而要采取综合应对措施。1.2.3设备在线清洗灭菌真空隔离阀是真空源与最靠近使用点处的隔离阀门,从隔离阀向前所有与无菌物料接触的管道都要考虑在线清洗灭菌问题,以减少交叉污染以及灭菌后的部件无菌组装风险。ISPE关于无菌生产设施指南(2011年)中指出:容器、管道/管子和系统组件清洗,用灭菌柜灭菌后,在级环境下采用无菌操作进行无菌组装的安全性无法保证。这就需要考虑用在线的清洗灭菌方式来替代无菌组装系统。2无菌药真空传输的风险对策2.1解决风险的原则针对于无菌原料药真空输送的分析,发现其风险非常大,如果不能够很好解决这些风险,对于无菌原料药的生产来说是致命的。那么,就需要从相应的风险点来找解决对策。2.1.1有设备真空源要求前面已经强调过,真空源是整个真空输送系统的核心,如果要避免真空源的风险,需要从以下2个方面来考虑:(1)真空源要求是独立的。制药厂内一般情况下都有真空系统,有的用来抽有机溶剂,有的用来投料。如果无菌原料药的真空源用大真空系统,交叉污染的风险将增大,其他工位的有机溶剂有可能会挥发到无菌原料药系统内。(2)真空源要求有备份。真空源是输送的动力,如果不考虑备份的情况下,在生产中真空泵突然发生故障的话,直接会影响正常的生产。同时,也可能发生倒吸的情况。2.1.2真空输送的防倒灌措施真空输送系统为防止倒吸,一般情况下会增加止回阀、防故障真空泵及恒压装置。图2为“三合一”无菌原料药真空输送的工艺流程,现结合图2说明真空输送系统的防倒灌措施。图2与图1相比,可以清楚看到:图2中改进了真空泵组,增加了备份的真空泵,如果其中一台有故障的话,另外一台还可以继续工作;增加了止回阀,防止倒吸;增加了真空缓冲罐以维持压力恒定。2.1.3真空输送系统清洗灭菌剂的研制无菌真空输送系统中需要保证在线管路、部件在线无菌组装时没有再污染风险。现结合图2来说明包括真空隔离阀在内的真空输送管路的清洗、灭菌。图2与图1相比,可以清楚看出:图2中增加了无菌气体以及清洗灭菌阀,为真空输送系统在线清洗和灭菌提供了保证;增加了清洗灭菌排水组件,排水组件由自控阀门来组成,设置有2支的温度探头和疏水器,既可以排放清洗水,也可以排冷凝水,并且2支温度探头,1支记录,1支监控,清洗和灭菌通过PLC来控制,能够实现全自动控制以及数据记录,很好地满足了新版GMP的要求。2.2真空输送的晶体结构及优点上述无菌原料药真空输送都是以溶媒结晶干燥方法为例介绍的,冻干无菌原料药的真空输送大致与其相同,但在实际案例中还有所区别,最主要的区别在于取消了图2中真空缓冲罐(恒压装置),冻干原料药在真空输送过程中,吸料管在冻干机内是敞口的,只需要保证1个抽气量。因此,缓冲罐起不到相应的作用。冻干无菌原料药真空输送流程的具体连接方法如图3所示。通过对真空输送无菌原料药风险分析以及对策的研究,可以顺利地保证真空输送冻干无菌原料的实现,真空输送冻干无菌原料药的优越性体现在:(1)直接从冻干机内吸料,减少了人员与物料的接触,降低了交叉污染的风险;(2)出料过程通过密闭的管路连接,减少了物料的飞扬,在增加收粉率的同时也降低了物料污染环境的风险;(3)操作方便,原来是全部人工操作费时费力,真空输送节约了人力物力的同时,也保证了产品的质量。3粉体物料转