内毒素血症的诊断与治疗

内毒素血症的诊断与治疗

内毒素是革命兰氏阴性细菌的培养基，其化学结构为脂肪醇。许多不同种属的革兰氏阴性细菌具有相同的脂多糖基本骨架,即含有亲水性的多糖部分和一个疏水的类脂——类脂A。多糖部分由O抗原侧链和核心多糖组成,类脂A的基本结构为脂酰化的二磷酸β1,6-D-氨基葡萄糖双糖,是脂多糖发挥生物活性必不可少的部分。由于革兰氏阴性细菌广泛分布在自然界中,又能在极恶劣和缺少营养的环境中生存,水、试剂和多种实验材料常受到内毒素的污染。内毒素有如下特点:①口服毒性较小,入血则毒性很大。例如人口服150mg内毒素无不良反应,而静注0.1～0.5ng/kg即可引起发热、头痛、心呕吐等临床症状,两者剂量相差百万倍以上。②作用无特异性,反复作用机体可产生耐受。③耐高热,一般消毒方法不能灭活,受污染后清除较困难。正常人循环血液中不能检出内毒素。凡在循环血液中检出内毒素便称为内毒素血症。若在门静脉血中检出,称为门脉性内毒素血症;若在门脉系统以外的循环血液中检出,则称为全身性内毒素血症。至今为止,发现几乎所有严重的临床病理过程都伴有全身性内毒素血症。创伤、烧伤、胆道梗阻、休克、成人呼吸窘迫综合症、多系统器官衰竭等都有内毒素血症的报道。由于检测技术的进步,目前已能常规检出>5ng/ml血浆的内毒素,对内毒素血症的病例报告越来越多。某些疾病如肝脏疾病,全身性内毒素血症阳性率很高。Bigatelle等报道无败血症的39例肝硬化患者,36例外周血检出内毒素,健康对照组全部阴性。阳性病例中,肝性脑病者内毒素含量高于无脑病者,深昏迷者高于浅昏迷者,死亡者高于恢复者,提示血中内毒素含量有助于病情的诊断及预后的估计。Oettinger等对休克病例的也证实病情越重,内毒素血症也越严重,具有与细菌血培养同样重要的价值,某些方面尚优于后者。现在已确认,休克发病学中的小肠因素就包含了内毒素,外科领域把肠道称为“外科应激状态下的中心器官”和创伤后多器官功能衰竭的“始动器”,也和肠源性内毒素血症有关。内毒素的退出一、肠黏膜上皮细胞内毒素检测正常机体的肠道有大量革兰氏阴性细菌生长,肠内容物的内毒素浓度很高。肠粘膜上皮细胞对内毒素有较强的抵抗力,内毒素不易透过肠粘膜屏障入血,即使少量内毒素越过肠粘膜屏障进入门静脉,也能随之被肝脏有效解毒。肠上皮细胞微绒毛细胞终末网中的肌动蛋白纤维微丝是和细胞紧密联接部的一种斑块状致密结构相连的。这种斑块状致密结构正是相邻两个上皮细胞紧密联接体中封闭细胞间隙的相交点。肠粘膜上皮细胞可通过运动其细胞内的支架系统来改变肠上皮细胞紧密联接的组织结构,调节其通透性。据报道多种正常动物(包括兔、大鼠、狗等)的门静脉血中有少量内毒素存在,但这点在人身上未能证实。临床报告在人门脉血中检出内毒素的所谓正常对照组,大多不能排除肠道本身或肠外疾病造成肠粘膜屏障功能下降。最近,Deventer等报告了对排除了肠道与肝脏疾病的21例检测内毒素的情况,体循环血全部阴性,门脉血19例阴性,2例阳性均为主动脉搭桥术后(即有钳夹主动脉造成肠道缺血的经过)。因此,尚不能证明正常情况下人门脉血中有内毒素存在。缺氧、低灌流、炎症、肠梗阻、溃疡形成及肝胆疾病等可造成肠粘膜屏障功能损害(通透性增高),肠道的内毒素可被大量吸收入血。透过肠粘肠被吸收的内毒素,一是经门静脉进入肝脏被解毒,若肝脏解毒功能下降,则可越过肝脏进入体循环;二是当门脉高压侧支循环开放时,避开肝脏解毒而经侧支循环进入体循环;三是经腹腔淋巴系统由胸导管进入体循环,近年来研究表明,这是较之进入门脉更为重要的造成内毒素血症的途径。动物实验发现,阻断门脉血流可使胸导管内毒素的液度急剧上升,可达到高于门脉血400倍的水平,说明这是一条内毒素入血的重要通道。二、革兰氏阴性菌的毒副反应败血症时细菌在血中大量繁殖,死亡解体的细菌可释放内毒素,造成内毒素血症。自以1892年RichardPfeiffer描述霍乱弧菌内毒素以来,人们一直认为,作为细胞壁的结构成份,内毒素只能在菌体死亡自溶或用人工方法裂解后才能释放出来。但近年来发现,革兰氏阴性细菌生长过程中能不断向外释放内毒素,特别是在对数生长期,细菌外膜合成过度,过剩的外膜在菌体外表面形成许多疱疹样结构,细菌以“出疱疹”的方式将内毒素释出。当菌体分裂时,在断裂产生横隔的过程中可形成“大疱疹”,随菌体分裂成两个细菌时吐出。对败血症患者进行有效的抗菌治疗,可造成血中细菌大量死亡崩解,进而释放出大量内毒素造成严重的内毒素血症。实验表明,对大肠杆菌败血症动物使用庆大霉素,在血中活菌数量急剧减少的同时,血中内毒素浓度急剧上升,可比原来水平增加10～2000倍。这就可以解释为何在有效抗菌治疗后,某些革兰氏阴性菌败血症患者的病情反而恶化的原因。体内局部感染病灶也可以同样的原因成为内毒素血症的可能来源。三、内毒素用血压病因治疗目的输入污染了内毒素的液体、药物或血液等也可造成内毒素血症。病人的临床反应程度与输入量有关。常见的如输液热原反应就是由于输入的液体污染了内毒素。身体内毒素的解毒机制一、对内毒素的吸收肝脏是机体清除内毒素的主要器官,不论来自门脉血或是体循环的内毒素,大部份可经肝脏解毒,其机制包括三个方面:1.枯否氏细胞的作用枯否氏细胞能将流经肝窦血中的内毒素吞噬处理。若用一种专门破坏肝枯否氏细胞的病毒FrogVirur3感染小鼠,枯否氏细胞大量被破坏,此时小鼠对内毒素致死效应的敏感性大大提高(对内毒素的LD50可降低为正常小鼠的1/20。2,肝细胞摄取内毒素实验发现,注入用放射性同位素标记的内毒素后,可在肝细胞内和胆汁中检出放射活性,推测肝细胞能在摄取内毒素后,将其通过胆汁排入肠道。3.胆汁的作用完全性胆道梗阻的患者几乎100%出现全身性内毒素血症。梗阻后若行外引流,内毒素血症改善不大,而形内引流则内毒素血症发生率可降低至20%,推测其机制在于:①梗阻时胆汁酸和胆红素在肝内瘀积,可抑制枯否氏细胞的功能。②肠道缺少胆盐,有利于革兰氏阴性细菌异常生长,使内毒素产生增多。③胆盐可与肠道内毒素形成一种难溶的络合物,阻止其通过粘膜屏障,胆盐缺少时,此作用减弱。体外实验也证实,脱氧胆酸盐可中和内毒素的部分生物活性。二、抗菌活性物质高密度脂蛋白(HDL)据认为HDL是循环中的内毒素的载体,可将内毒素运至清器官,与HDL结合的内毒素,多种生物活性均受抑制。2.抗体的中和作用受革兰氏阴性细菌感染的患者,血中有抗O侧链和抗类脂A特异性抗体,当同一血清型的内毒素入血后,可被上述抗体中和。3.吞噬细胞的作用血中的吞噬细胞特别是中性粒细胞,可吞噬清除血中的内毒素,并在此过程中