糖尿病研究进展与临床课件

糖尿病研究进展与临床苏大附二院内分泌科

董吉祥.糖尿病研究进展与临床苏大附二院内分泌科.1Welcometo.Welcome.2surprise目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人.surprise目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已3糖尿病患病率随年龄增加而增加

（2002年全国营养调查结果）.糖尿病患病率随年龄增加而增加

（2002年全国营养调查结果）4..5糖尿病的全球流行全球有2.46亿人患有糖尿病=约占成人人群的6%2007年，糖尿病患者人数最多的5个国家：印度、中国、美国、俄罗斯、德国至2025年，低、中收入国家糖尿病流行的增加将最明显全球，每年有700万新发的糖尿病病例*DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,2006人数<5,0005,000-74,00075,000-349,000350,000-1,500,000>1,500,000无资料.糖尿病的全球流行全球有2.46亿人患有糖尿病=约占成人人群的6刻不容缓..7内容

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暴发性1型糖尿病◆1型糖尿病预防的分子机制◆糖尿病是心血管疾病的等危症◆REACH研究◆糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述◆糖尿病治疗的新药◆糖尿病病生与治疗的新观点.内容◆暴发性1型糖尿病.8DM的新亚型-暴发性1型DM

日本Imagawa等2000年首先提出T1DM的新亚型发病情况：日本：占以DK或DKA起病的1型DM的20％韩国：占18岁以上1型DM的30.4％欧美：少见中国：湘雅二院4例，上海六院1例，台湾1例.DM的新亚型-暴发性1型DM日本Imagawa等20009诊断－Hanafusa标准（1）高血糖症状出现1周内发生DK或DKA（2）血清空腹C肽<0.1nmol/L而餐后2小时（或胰高糖素释放试验）C肽<0.17nmol/L（3）初诊时血糖>16mmol/L而HbA1c<8.5％

其他特点：起病前大多有流感样或胃肠道症状；胰岛自身抗体大多阳性；98％或者血清胰酶升高；女性可在妊娠期间或产后迅速发病.诊断－Hanafusa标准（1）高血糖症状出现1周内发生DK10发病机制遗传背景：HLA基因环境因素：病毒感染胰腺组织学改变自身免疫因素.发病机制遗传背景：HLA基因.11遗传背景：HLA基因HLA-A基因频率在暴发和经典1型DM患者中的分布无差异HLADR4-DQ4基因型频率在暴发1型患者（41.8％）中较经典1型（22.8％）和正常对照（12.1％）明显升高.遗传背景：HLA基因HLA-A基因频率在暴发和经典1型DM患12病毒感染70%暴发1型患者发病前有流感症状Shimada等报道用心肌炎病毒(EMC)诱发类似暴发1型糖尿病的动物模型暴发1型糖尿病患者发病初期肠道病毒IgA抗体滴度明显升高24例新发的暴发1型患者24种病毒的血清中和抗体滴度较匹配新发经典1型患者无明显升高(Imagawa,待发表资料).病毒感染70%暴发1型患者发病前有流感症状24例新发的13自身免疫患者胰岛自身抗体或其他自身抗体阳性患者同时合并其他自身免疫病相同HLA基因型可有经典1型和暴发1型两种表现体内有细胞免疫异常.自身免疫患者胰岛自身抗体或其他自身抗体阳性.14暴发与经典1型DM的比较暴发1型经典1型病理

β细胞减少+++减少++α细胞减少+++无改变肠道病毒IgA++++流感样症状72％27％HLADR-DQDR4-DQ4DR3-DQ3T细胞反应+++++.暴发与经典1型DM的比较15治疗与预后一旦疑诊为暴发性1型，就应高度重视，积极抢救患者可能合并多器官损伤（休克、昏迷、肾、肌）应密切监测肝肾功能，血电解质，胰酶，肌酶患者需终身使用胰岛素治疗暴发性1型的微血管病变比经典1型更多见.治疗与预后一旦疑诊为暴发性1型，就应高度重视，积极抢救.16内容◆

暴发性1型糖尿病◆

1型糖尿病预防的分子机制◆糖尿病是心血管疾病的等危症◆REACH研究◆糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述◆糖尿病治疗的新药◆糖尿病病生与治疗的新观点.内容◆暴发性1型糖尿病.17T1DM——大多是自身免疫性疾病，遗传和环境因素共同参与其发病

多基因遗传因素：HLA-DR3、DR4--positiverelationHLA-DQA-52位精氨酸和HLA-DQB-57非门冬氨酸-positive环境因素:病毒感染：柯萨奇病毒B4、风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒及脑炎、心肌炎病毒等化学毒物和饮食因素：链脲佐菌素、四氧嘧啶、缺乏母乳儿童

自身免疫：细胞免疫异常：IL-1、TNF等细胞因子体液免疫异常：ICA、GAD-Ab、IAA、IA-2等.T1DM.18T1DM发病机理HLA-D基因决定了个体易感性--环境因素，尤其是病毒感染或化学毒物--自身免疫--胰岛B细胞破坏--胰岛素缺乏--1型DM.T1DM发病机理HLA-D基因决定了个体易感性--环境因素，19预防或延缓T1DM的“阳性”研究口服胰岛素Skyler：TrialnetGAD疫苗Ludviggson：DIAMYD抗-CD3Herold；Chatenoud：JDRF和ITN抗-CD20Peskovitz：TrialNet抗原特异性免疫调节.预防或延缓T1DM的“阳性”研究口服胰岛素抗-CD3抗原特异20DPT-1口服胰岛素研究DiabetesCare28:1068-76200501234567YearsFollowed1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0SurvivalDistributionFunctionP-Value=0.176(LogRankTest)TreatedControlN=186N=186STRATA:OralInsulinOralPlacebo.DPT-1口服胰岛素研究DiabetesCare28:121口服胰岛素对基线IAA≥300

的患者有效000204060810ProportionFreeDiabetesLog-rankP=0.01PetoPr.P=0.01HazardRatio:0.41(0.21,0.80)N=63(Ins.)and69(Plac.)0123456YearsOralInsulinPlacebo.口服胰岛素对基线IAA≥300

的患者有效0022GAD“疫苗”安慰剂GAD疫苗P=0.02P=0.01P=0.02P=0.04InjectionMonths0510152025300.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2刺激后C肽(nmol/L/2h所有患者.GAD“疫苗”安慰剂GAD疫苗P=0.02P=0.01P=23抗-CD3抗体在新发T1DM患者中的

Ⅰ/Ⅱ期研究Heroldetal.Diabetes54:1763-9200515010050006121824MonthAnti-CD3Control***C肽曲线下面积(pmol/ml/240min)*P<0.02.抗-CD3抗体在新发T1DM患者中的

Ⅰ/Ⅱ期研究Herol24抗-CD20的临床前期研究03612Timeinmonths*p<0.0200.40.50.60.70.82小时C肽曲线下面积(pmol/ml)***RituxControl.抗-CD20的临床前期研究025WhereAreWeToday？预测1型糖尿病胰岛素可能是主要抗原免疫调节/免疫抑制治疗能够有效的延缓B细胞衰竭，但是不能使其停止抗原特异性治疗可以延缓B细胞衰竭多个研究，包括临床Ⅲ期研究正在进行中仍有许多未知.WhereAreWeToday？预测1型糖尿病.26内容◆暴发性1型糖尿病◆1型糖尿病预防的分子机制◆

糖尿病是心血管疾病的等危症◆REACH研究◆糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述◆糖尿病治疗的新药◆糖尿病病生与治疗的新观点.内容◆暴发性1型糖尿病.27糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍CI=confidenceinterval.

†任何心脏疾病,包括缺血性心脏病,作为死亡证明上的主要死亡原因.GuK,etal.JAMA.

1999;281:1291-1297.无糖尿病糖尿病心脏病死亡率†Rateper1000Person-Years

(95%CI).糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍CI=confidence28HaffnerS,LehtoS,RönnemaaT,PyöräläK,LaaksoM.NEJM339:229-34,1998.糖尿病是冠心病的等危症冠心病的累积生存率%糖尿病-,心肌梗死-

糖尿病+,心肌梗死-糖尿病-,心肌梗死+糖尿病+,心肌梗死+

年.HaffnerS,LehtoS,RönnemaaT29内容◆暴发性1型糖尿病◆1型糖尿病预防的分子机制◆糖尿病是心血管疾病的等危症◆

REACH研究◆糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述◆糖尿病治疗的新药◆糖尿病病生与治疗的新观点.内容◆暴发性1型糖尿病.30REACH优化血糖管理策略R:RiskFactorsManagement危险因素管理E:EarlyIntervention早期血糖干预A:All－sidesGlucoseControl全面血糖控制C:CombinationRationality合理联合用药H:HypoglycemiaPrevention预防低血糖.REACH优化血糖管理策略R:RiskFactors31R:

危险因素管理肥胖、血脂异常、高血压等是DM发病的危险因素DM发生后又成为并发症发生的危险因素多重危险因素干预：丹麦STENO-2研究仅160例样本全面强化干预血脂、血压、血糖可带来良好的心血管益处强化治疗组心血管及微血管事件发生率下降约50%随访平均13.3年——各项终点均持续获益.R:危险因素管理肥胖、血脂异常、高血压等是DM发病的危险因32E:

早期血糖干预大血管病变在DM发生之前就已开始微血管病变也并非DM阶段的特有现象随着高血糖状态的持续和时间延长，血管病变逐渐加重且难以逆转早期识别和治疗糖代谢异常具有重要意义.E:早期血糖干预大血管病变在DM发生之前就已开始.33DCCT研究/UKPDS研究分别针对T1DM和新诊断T2DM患者进行干预：研究结束时均未获得显著大血管益处在后续随访阶段两项研究均有进一步获益这种获益不依赖于HbA1c的持续降低这一现象被称为“记忆效应”.DCCT研究/UKPDS研究分别针对T1DM和新诊断T34A:

全面血糖管理波动性高血糖较稳定性高血糖更能损伤内皮血糖波动可能有独立于HbA1c水平之外的内皮损伤作用DECODE研究：心血管疾病死亡率与餐后2小时血糖的相关性大于空腹血糖.A:全面血糖管理波动性高血糖较稳定性高血糖更能损伤内皮.35A:全面血糖管理

建立更全面的血糖概念关注空腹血糖、餐后血糖、血糖波动、低血糖等所有血糖形式达到安全有效的血糖目标，而不是仅仅强调HbA1c兼顾降低餐后高血糖和减少低血糖的风险，将DM并发症风险降至最低。.A:全面血糖管理

建立更全面的血糖概念.36C:

合理联合用药

ACCORD研究中，强化降糖组联用3种以上降糖药比例达70％结果：BMI为32的患者体重平均增加3.5kg，近28％的患者体重增加10kg以上肥胖本身也是心血管疾病危险因素体重增加必然会进一步增加患者心血管危险.C:合理联合用药ACCORD研究中，强化降糖组联用3种以37C:

合理联合用药尊重经临床经验验证的联合用药原则增强降糖效果的同时，尽量不增加或少增加药物副作用，如低血糖、体重增加、水钠潴留。使用不同作用机制的降糖药相互联合，以保证血糖安全达标.C:合理联合用药尊重经临床经验验证的联合用药原则.38H:

预防低血糖所有大型临床研究中，强化降糖均伴随低血糖发生率的增加DCCT研究中强化血糖控制组严重低血糖发生率是常规治疗组的3倍UKPDS研究10年后，强化治疗组发生1次以上严重低血糖的患者比例是2.3％，而常规治疗组为0.1％，接受胰岛素治疗的患者任一低血糖事件的发生率是36.5％。ACCORD研究死亡率增加的可能原因中，低血糖最受关注VADT研究也提示，低血糖是心血管事件危险因素之一.H:预防低血糖所有大型临床研究中，强化降糖均伴随低血糖发生39H:

预防低血糖ACCF/ACC/ADA联合声明：一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生将血糖维持在正常范围所带来的益处不同患者需设定不同的降糖目标老年、有严重低血糖病史、有严重合并症和并发症的患者，甚至可以将HbA1c目标值设为高于7.0%

.H:预防低血糖ACCF/ACC/ADA联合声明：一次严重的40

糖尿病肾脏疾病

DiabeticKidneyDisease.糖尿病肾脏疾病

.41糖尿病肾病的经典概念糖尿病肾病/肾小球硬化症Diabeticnephropathy/Diabeticglomerulosclerosis长期高血糖所导致的肾脏微血管病变典型病理改变：肾微血管基底膜增厚，系膜区细胞及基质增多致系膜区扩大，结节性肾小球硬化。典型临床表现：早期：微量白蛋白尿临床期：蛋白尿、水肿、高血压，伴进行性肾小球滤过率下降晚期：终末期肾功不全.糖尿病肾病的经典概念糖尿病肾病/肾小球硬化症.42糖尿病肾脏疾病概念的更新为了与现有的慢性肾脏疾病(CKD)概念相统一，2007年美国肾脏病基金会（NKF）建议：采用糖尿病肾脏疾病（Diabetickidneydisease，DKD)替代糖尿病肾病(Diabeticnephropathy)的命名DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的慢性肾脏病变糖尿病肾小球病变(diabeticglomerulopathy)这一名称仍然保留，特指经肾脏穿刺病理检查证实的糖尿病特征性肾小球病变（结节性肾小球硬化）.糖尿病肾脏疾病概念的更新为了与现有的慢性肾脏疾病(CKD)43糖尿病伴慢性肾脏疾病糖尿病

+糖尿病肾脏疾病慢性肾脏损害(CKD)非糖尿病肾脏疾病对于糖尿病伴CKD患者，如不能肯定为DKD，应进一步检查以明确CKD的病因。.糖尿病伴慢性肾脏疾病糖尿病.44T2DM肾脏疾病的诊断依据

病程？（很难确定T2DM患者的病程）临床表现？（很难排除其它原因所致CKD）T2DM患者的肾脏暴露于多重危险因素高血糖高血压肥胖/胰岛素抵抗高尿酸血症非糖尿病性肾小球疾病药物以及其它因素.T2DM肾脏疾病的诊断依据.45糖尿病伴CKD

如果存在以下情况则其它病因可能性大无糖尿病视网膜病变GFR明显降低或短期内快速下降尿蛋白排出量短期内快速增多或出现肾病综合征伴难治性高血压Presenceofactiveurinarysediment有其他系统性疾病的临床表现使用ACEI或ARB后2-3月GFR降低

30%.糖尿病伴CKD.46DKD的诊断难.DKD的诊断难.47美国肾脏病基金会推荐

以GFR下降程度联合CKD分级及UAER综合判断GFR(ml/min)CKD分期正常白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿601+2有可能DKD可能DKDDKD30-603不可能DKD可能DKDDKD304+5不可能DKD不可能DKDDKD.美国肾脏病基金会推荐

以GFR下降程度联合CKD分级及UAE48肾穿刺DKD分级标准（美国肾脏病杂志2010）

1级—肾小球基底膜增厚：光学显微镜下活检组织显示轻度的非特异性改变。无系膜扩张、系膜基质结节的增多（Kimmelstiel-Wilson病变）或总的肾小球硬化超过一半。

2级—轻度（2a）或严重（2b）的系膜扩张：活检显示任何程度的系膜扩张，但未达到3级或4级。

3级—结节性硬化（Kimmelstiel–Wilson病变）：至少存在1个强Kimmelstiel–Wilson病变，但总的肾小球硬化不到50％。

4级—晚期糖尿病肾小球硬化：活检显示总的肾小球硬化超过50％以上，已知损害来自于DKD。.肾穿刺DKD分级标准（美国肾脏病杂志2010）

1级49肾穿刺糖尿病伴CKD为明确病因而行肾穿刺病理检查的指针T1DM：有蛋白尿但病程较短且无视网膜病变T2DM：尚无一致推荐的肾活检指针---尿蛋白1.0g/24h但无视网膜病变---不能用其它原因解释的血尿非糖尿病性肾小球病变的治疗与预后有别于糖尿病肾脏病变.肾穿刺糖尿病伴CKD为明确病因而行肾穿刺病理检查的指针.50DKD的筛查筛查起始时间：T1DM：从病程的第1-5年开始T2DM：从确立糖尿病诊断开始（7%的T2DM在DM诊断之初已存在微量白蛋白尿）筛查频率：每年一次主要筛查项目：尿白蛋白/肌酐比值（AER）（随机尿）血肌酐，并计算肌酐清除率或测定GFR.DKD的筛查筛查起始时间：.51DKD的筛查---GFRGFR可直接测定或通过公式估计MDRD公式（数据来源于肾病患者，较准确，NKF推荐）GFR(ml·min-1·1.73m-2)=186×[血肌酐(mg/dl)-1.154×年龄(岁)-0.203(×0.742iffemale)]CG公式（数据来源于正常人群，准确性稍差）GFR(ml/min)=[(140-×年龄(岁)]×体重(kg)/[72×血肌酐(mg/dl)(×0.85iffemale)]EPI公式：2009年公布国内：中国方程、瑞金方程等.DKD的筛查---GFRGFR可直接测定或通过公式估计.52DKD的随访定期（每3-6月）评估ACR与肾脏功能GFR是目前评估肾脏总体功能的最好指标未经干预治疗的DKD患者，其GFR呈进行性下降T1DM：GFR下降速率平均为1.2ml/min/月T2DM:GFR下降速率平均为0.5ml/min/月，但个体间差异较大如GFR下降速率过快，提示其代谢控制较差以及肾小球病变较重如果GFR30ml/min，建议转给肾脏科医生考虑行透析治疗.DKD的随访定期（每3-6月）评估ACR与肾脏功能.53同时筛查并防治其他微血管病变，特别是视网膜病变积极干预合并存在的缺血性心血管疾病如冠心病、缺血性卒中、及闭塞性外周血管病变。警惕可能合并存在的肾动脉狭窄所致缺血性肾病：---使用ACEI后血肌酐较用药前上升

50%---肾功损害明显而无或仅有少量尿蛋白---肾功能受损而无视网膜病变---存在明显的其它大血管病变临床证据---肾区闻及血管杂音---腹部B超示双侧肾脏体积不对等.同时筛查并防治其他微血管病变，特别是视网膜病变.54DKD的治疗-多因素干预DKD治疗的主要目标阻止或延缓进行性肾功能下降阻止或延缓缺血性心血管事件的发生.DKD的治疗-多因素干预DKD治疗的主要目标.55干预措施目标MicroalbuminuricMacroalbuminuricACEIand/orARB低蛋白饮食(0.6–0.8g/kgwt/day延缓或逆转微量白蛋白尿的发展尽可能减少尿蛋白排出量或

<0.5维持GFR不变GFR下降速率<2ml·min−1·year−1控制血压血压<130/80or125/75mmHg†控制血糖A1c<7%他汀类药物LDL-C≤2.6mmol/L‡阿司匹林抗高凝血状态戒烟延缓动脉硬化进展.干预措施目标MicroalbuminuricMacroalb56DM患者伴其他非糖尿病性肾脏疾病（NDRD）世界范围内迄今为止的报道中，接受了肾活检的糖尿病伴CKD患者33-63%病理诊断为NDRD。多数研究报道：糖尿病患者的NDRD最常见病因是IgA肾病，也有报道是膜型肾病。糖尿病患者发生NDRD的危险性高于非糖尿病者.DM患者伴其他非糖尿病性肾脏疾病（NDRD）世界范围内迄今为571、关于糖尿病肾病的诊断？当遇到中老年糖尿病患者同时伴高血压病及肾脏病变时，仅依据患者临床表现及常规的实验室检查，要明确肾病的性质是非常困难的，其诊断多数是凭习惯性思维或经验推断，而要达到真正科学合理的诊断，笔者认为必须依靠肾活检病理诊断。2、关于治疗问题：通常认为对糖尿病肾病的治疗以控制蛋白摄入量、降糖、降压、调脂、抗凝治疗为主，笔者认为联合黄葵胶囊加活血化瘀等中药治疗可能对某些患者疗效更佳。关于能否应用免疫抑制剂治疗问题，需进一步探讨。.1、关于糖尿病肾病的诊断？.58内容◆暴发性1型糖尿病◆1型糖尿病预防的分子机制◆糖尿病是心血管疾病的等危症◆REACH研究◆糖尿病性肾脏疾病诊治进展概述◆

糖尿病治疗的新药◆糖尿病病生与治疗的新观点.内容◆暴发性1型糖尿病.59胰岛素类似物GLP-1类似物（胰高糖素样肽-1）DPP-4抑制剂（二肽酰肽酶-4）SGLT-2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂）其他药物.胰岛素类似物.60UKPDS:糖尿病诊断时细胞功能已经下降020406080100

10

9

8

7

6

5

4

3

2

10123456糖尿病诊断的时间(年)

-细胞功能(%

)6-4HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998.UKPDS:糖尿病诊断时细胞功能已经下降0204060861020406080100高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度在2小时内的变化葡萄糖=7.9mmol第一时相第二时相4003002001000胰岛素(pmmol/L)时间（分).0204062第一时相胰岛素反应（AIRglucose）时间（分)对照（n=18）2型糖尿病（n=15）IRI(μU/ml).第一时相胰岛素反应（AIRglucose）时间（分)对照（n63胰岛素类似物速效胰岛素基础胰岛素预混胰岛素.胰岛素类似物速效胰岛素.64速效胰岛素类似物与人胰岛素相比◆起效更快◆作用峰值更显著◆代谢活性更高Aspart，Lispro，Glulisine◆PK(解离常数)和PD(作用时间)相似，但稍有差别◆Aspart代谢活性更高◆Aspart注射部位疼痛更少.速效胰岛素类似物与人胰岛素相比.65基础胰岛素作用曲线平坦无峰，降低了低血糖风险作用时间持续变异性低，较少低血糖和高血糖Detemir和glargine的曲线特征◆比胰岛素NPH曲线更平坦，但并非完全无峰◆Detemir和glargine作用持续时间相近（在1型DM患者22－24h，在2型DM患者至少24h）◆剂量越大，作用持续时间越长.基础胰岛素作用曲线平坦无峰，降低了低血糖风险.66预混胰岛素类似物更好的提供餐时和基础胰岛素与HI30相比，预混胰岛素类似物具有起效更快，作用峰值更明显以及代谢活性更高的特点NovoMix30与LisproMix25具有相似的药代动力学参数.预混胰岛素类似物更好的提供餐时和基础胰岛素.67

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖双峰胰岛素类似物的作用曲线精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平

更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素NovoMix®30. 门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖双峰胰岛素类似物的作用曲68GLP-1类似物、DPP-4抑制剂GLP-1是人体生理性多肽，其作用不仅包括按需促进胰岛β细胞胰岛素的分泌、抑制胰高糖素分泌，还包括抑制胰岛β细胞氧化应激和内质网应激。因此，GLP-1除了可以降低升高的血糖外，还对胰岛β细胞有保护作用。但内源性GLP-1半衰期极短，在体内很易被DPP-4降解，因此临床上难以应用。在此背景下，GLP-1类似物（提高GLP-1血浆浓度，延长作用时间）和DPP-4抑制剂（防止内源性GLP-1降解，提高GLP-1血浆浓度）应运而生.GLP-1类似物、DPP-4抑制剂GLP-1是人体生理性多肽69GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应.GLP-1在人体中的作用促进饱感Β细胞:

增强葡萄糖依赖的70正常人中GLP-1对β细胞的作用餐后.正常人中GLP-1对β细胞的作用餐后.71T2DM患者中GLP-1对β细胞的作用.T2DM患者中GLP-1对β细胞的作用.72GLP-1被DPP-Ⅳ降解及灭活.GLP-1被DPP-Ⅳ降解及灭活.73GLP-1类似物不被DPP-4降解.GLP-1类似物不被DPP-4降解.74葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过，但绝大部分在近曲小管经主动转运被重吸收。2种钠葡萄糖转运子参与了葡萄糖重吸收过程。SGLT-2是几乎仅在近端小管S1段特异表达的跨膜蛋白，介导了90%滤过葡萄糖的重吸收；SGLT-1主要在肠道表达，在近曲小管S3段也有部分表达，负责剩余10%滤过葡萄糖的重吸收。这些转运子通过Na+/K+ATP酶提供能量将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞，并通过肾小管基底膜侧的葡萄糖转运子2转移回血循环。SGLT-2抑制剂.葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过，但绝大部分在近曲小管经主75选择性SGLT-2抑制剂（如Dapagliflozin和Sergliflozin）可通过特异性抑制SGLT-2，抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。SGLT-2抑制剂的降糖