如何选择MDS治疗

#(1)G-CSF和GM-CSF：不推荐常规应用，仅用于中性粒细胞减少患者发生耐抗生素药物的感染和发热，及与红细胞生成素(EPO)联合应用。单独应用G-CSF或GM-CSF对于中性粒减少的MDS患者疗效不白介素-11：低剂量的白介素-11(10ug/kg/d)应用2周，休2周,45%左右的MDS患者血小板上升，有效期能延续12〜30周。副作用轻微(外周皮下水肿及注射部位硬结)，患者耐受性好。但近年研究报告有效率较45%低。红细胞生成素(EPO)：血浆中EPO浓度常与外周血Hb值成反比，对于MDS患者，大剂量EPO(三150u/kg，3/w，或4万u1/w或达贝泊汀75〜300u/kg/d)，才可能产生疗效。有效率在20%〜55%。而有效者其EPO浓度在用药前多较低，常＜100〜200mU/ml。EPO+G-CSF：对于MDS低危和中危-1患者，G-CSF(开始剂量1ug/kg/d)，与EPO(150~300u/kg/d)，有报道约40%~45%患者会输血减少和血红蛋白增加。绝大多数患者中性粒细胞上升，而GM-CSF(0.3〜0.5卩g/kg/d)+EPO亦对上述患者有效，但有效率较G-CSF+EPO略低。影响造血生长因子疗效预后因素：血浆EPO水平＜500mU/ml和每周输血量＜2单位。二者均具备者较仅具备一项者对造血生长因子有效率分别为61%vs14%。IPSS分型：低危和中危-1者与中危-2和高危者的有效率分别为46%和27%，疗效维持时间分别为27个月和7个月。造血生长因子应用并不增加MDS患者转为AML的危险。对低增生型MDS免疫抑制药物对于低增生MDS患者，T细胞功能异常导致的免疫反应抑制骨髓中造血细胞生长是其重要发病机制。据文献报告，这型患者一般年龄较轻，细胞遗传学正常，骨髓呈低增生型，常处于发病早期，多表达HLA-DR15(DR2),对于免疫抑制剂反应好。ATG40mg/kg/d,连用4天，对于年轻的低危或中危-1，其骨髓呈低增生或正常增生型的MDS患者。30%患者产生疗效，Hb上升而停止输血。对HLADR2阳性患者，有效率可达60%。ATG疗效预测因子为年龄轻及发病初期血小板低。CsA5~6mg/kg/d，分2次服用。根据疗效调节血浆CsA浓度在100〜300卩g/m1,适用于骨髓低、正常或高增生的RA型MDS患者，疗效维持时间可持续5~30个月。MDS-PNH综合征MDS患者如仅有红系细胞有CD59或CD55锚蛋白缺失，用免疫抑制药物治疗可获得很好疗效。沙利度胺和1ena1idomide(CC-5013,Ravimid)是免疫调节剂，对MDS治疗可能主要为抗细胞因子作用。沙利度胺对低危MDSRA尤其伴有5q-者效果好，剂量为200~800mg/d，分2次口服，但由于副作用较严重，如疲乏、便秘、嗜睡和周围神经病变，常限制了其临床应用。Lenalidomide为沙利度胺衍生物，无周围神经毒性，但便秘、疲乏、嗜睡仍存在。10mg/d用3周休1周，一项148例低危和中危-1及5q-症群MDS患者，67%不再输血，平均Hb升高5.4g/d1，随访26个月未达到中数有效维持时间。5q-患者完全细胞遗传学缓解和部分缓解分别为45%和28%,6个月疗程后36%患者病态造血完全消失。低或中等强度化疗NCCN指南建议中或高危MDS患者适用于低或中等强度化疗。阿糖胞苷临床上一直应用较广泛，但CR率在20%以下，有50%患者有明显副作用。患者无有意义的临床受益。5-氮杂胞嘧啶(5-aza)为抗DNA甲基化药物，可直接对于MDS克隆产生细胞毒作用。用法：75mg/m2/d，连用7天，每28天为一疗程。CALGBIII期临床实验入组191例MDS患者，5-aza与支持疗法对照。CR+PR分别为23%和0。中数转为白血病或死亡为21个月和13个月，同时生活质量应用5-aza亦有提高。因而美国FDA批准5-aza适应症为伴有血细胞减少的RA、RARS、RAEB、RAEB-t和CMML。地西他滨与5-aza类似，亦为抗DNA甲基化药物。同时有诱导分化作用。用法：一项II期临床实验66例MDS患者，15mg/m2静滴4h,q8h，连用3天，每6周一疗程，对于MDSIPSS评分中危-1、中危-2及高危型有效率分别为25%、48%和64%。对于高危患者，从治疗开始中数生存期为1.2年。高于单纯支持治疗的0.3〜0.5年。31%患者出现细胞遗传学反应，并死亡风险下降(相对危险0.38)。另一项临床试验，入组77例，均为高危(IPSS＞1.0)和18例CMML，以20mg/m2/d静滴连用5天，有效率最高达39%。FDA2006年批准地西他滨治疗所有FAB分型的亚型初治和复治MDS患者和IPSS评分中危-1、中危-2和高危患者。高强度抗白血病化疗适用于年龄＜60岁，PS好及核型正常，骨髓原粒＞10%者。一项选用激进化疗方案治疗后采用自体或异基因造血干细胞移植的研究报告：184例中危-2和高危MDS和继发于MDS的AML(AML-MDS)，平均年龄48岁。诱导化疗方案为去甲氧柔红霉素+Ara-C+VP16，经2个化疗疗程后CR54%，15%死于诱导化疗。100例CR患者中，90例接受中剂量Ara-C+米托恩醌的巩固化疗。其中61例接受了异基因骨髓移植或自体造血干细胞移植。中数随访3.6年，平均生存期13个月，4年真实生存率26%，而仅用支持治疗或非高强度方案的中危-2和高危患者4年真实生存率仅为10%和0。造血干细胞移植(HCT)对＜60岁有HLA匹配的同卵孪生供者的MDS患者应行HCT治疗。但应对患者IPSS评分，全身状况综合评估。虽然在低和中危患者治愈机会分别为60%和40%，但治疗相关死亡率和5年复发率可高达40%。因而对于低危和中危-1MDS患者，推迟进行HCT可使患者获得最长生存益处。适宜HCT时间指征为出现新的核型异常，血细胞严重减少或进展为IPSS评分中危险度增高型别。对于中危-2和高危患者，诊断时即适宜做HCT。对于年轻MDS患者，寻找合适HLA配型者是关键。减低强度(非清髓性)HCT允许患者做HCT年龄可达70~75岁，但是有多个严格条件限制的匹配供者并不容易找到。四、协和MDS阶梯治疗方案(一)低危和中危-1MDS阶梯治疗方案第一阶梯方案(1)雄性激素+小剂量维甲酸(10mg/d)至少应用3个月以上，方案有效率在40%左右，不良反应较轻微，可长期应用，且药物价格低廉，是所有初治低危MDS患者首选。尤适用于早期核型正常或简单核型畸变MDS，且临床有效者较无效者生存期明显延长。雄激素治疗MDS在亚洲常用，欧美国家很少应用。可能反映出亚洲医生对MDS治疗理念，主张及早用药物干预。而欧美医生习惯用输血支持有关。此外，种族因素在治疗中可能起重要作用。类似亚洲人对免疫抑制剂反应好。总之，应进行随机对照的大宗病例研究才能得出正确结论。对目前国内治疗现状，本方案不失为一个有效选择。(2)免疫调节剂沙利度胺和Lenalidomide(Ravimid,CC-5013)沙利度胺和Revimid为同一类免疫调节剂，但是Revimid对外周神经系统副作用明显小于沙利度胺。其对MDS的治疗作用机制有以下3种：免疫调节作用，可抑制T细胞克隆增殖；抗细胞因子作用，抑制TNF-a等负性造血调控因子，促进造血细胞的生长作用；抗新生血管生成，抑制骨髓新生血管生成，间接抑制异常MDS克隆增殖。①沙利度胺剂量从100mg/d开始逐渐增加到患者最大耐受量，最大量为400mg/d。对于5q-症群，有效率高，对非5q-低危和中危-1型MDS患者亦有部分人有效，但有效率低，约为20%左右。但沙利度胺及CC5013因有严重致畸作用，妊娠者禁用。沙利度胺的主要不良反应为纳差、便秘、嗜睡、周围神经病变。少数人有头晕及眩晕感、水肿，因而剂量较大时不能耐受，因沙利度胺对5q-疗效好，对有此型MDS可作为首选。②Ledalidomide对于5q-有效率高，并能一过性清除MDS克隆，获得遗传学缓解。其主要不良反应为一半左右患者用后有III-W度中性粒细胞减少和血小板减少。因而不能不中断或减量治疗，此外，该药并未在国内上市，且价格昂贵，限制了其临床应用。第二阶段治疗应用第一阶段治疗3个月以后未获疗效，应转入第二阶段治疗。环抱菌素A应用CsA的剂量根据CsA血浓度进行调整。可逐步增加剂量，使CsA血浓度由200ng/ml逐渐增至300ng/ml和400ng/ml。每个CsA浓度治疗时间维持4周左右，如无效即增加剂量使CsA浓度达到下一个浓度段。因不同低危MDS个体对CsA呈现不同的疗效，原则上使用最小剂量以达到出现临床疗效。如提高浓度段，有效率不进一步增加，应退回原浓度段剂量oCsA应用过程中监测其肝肾的不良反应，并应注意许多药物可影响CsA的血浓度，增加不良反应，尽可能在应用CsA过程中减少合并用药种类。CsA应用并不增加患者转白率，且治疗有效率生存期明显延长。评价：亚洲人CsA有效率高于欧美人，可能与亚洲人种有关，HLA-DR2、DR15表达者高，因而对于低危和中危-1的MDS患者，CsA是主要有效的治疗方案。造血生长因子治疗一线方案失败，如患者合并较严重肝肾功能异常或不能耐受CsA的不良反应，可应用细胞因子方案，EPO或EPO+G-CSF。此方案有效率分别在20%〜25%和30%〜40%作用。本方案不良反应较小，患者依从性较好，但需每日皮下注射，治疗费用相对较高、疗效稍低为其缺陷。第三阶段治疗造血因子+CsA如单独应用CsA和细胞因子无效，视病情需要，可换用三线方案CsA+EPO+G-CSFo对于单用CsA无效者，约有1/3患者加用细胞因子后可出现疗效。CsA剂量较大与EPO合用时注意监测血压，少数患者可有血压升高。CsA+强的松治疗对于单用CsA治疗半年以上或CsA+细胞因子半年以上无效者，在逐渐减少CsA剂量过程中可使用再加强的松治疗。我院经验有4/12例出现疗效，有效者可逐减CsA和强的松剂量。注意二种免疫抑制剂联合应用时可能会发生严重感染和高血压。CsA+反应停对中危-1型MDS，尤其对于伴有红系过度增生，低危和中危1型MDS，可能有效。(二)中高危MDS的阶梯治疗1.第一阶梯治疗CsA+马法兰/羟基脲CsA可以抑制T细胞克隆扩增引起的免疫损伤，减轻免疫损伤对于造血细胞的直接抑制和其介导的炎症损伤反应，减轻其对骨髓微循环破坏作用，促进造血细胞增殖，另一方面马法兰可以抑制白血病克隆增殖，临床上二种药物并用对于中危-1型MDS有效。第二阶梯治疗抗DNA甲基化对中危型及高危型MDS、CMML适用5-氮杂胞嘧啶(Azacitidine,5-Aza)和5-氮杂脱氧胞嘧啶(Decitabine)。基因外调节功能学说是一个叙述非基因调节细胞内各种生物反应关系的重要学说。5-AzaA和Decitabine为抗代谢抗肿瘤药，属周期特异性药物。可与DNA和RNA结合，干扰核糖核酸代谢，导致蛋白合成降低。同时也是一种DNA甲基转移酶抑制剂，属遗传基因外调节功能调节药。通过抑制抑癌基因启动子DNA甲基化，可间接激活多种抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡。近期完成的CALGBIII期随机对照试验9221发现治疗组不仅有效率比对照组高(60%vs.5%),而且能够改变MDS的临床进程(白血病转化率15%vs.38%)。治疗组中高危MDS向AML转化或死亡的中位时间为19月，而对照组仅为8月。另外，在从观察组转向治疗组的人群中，仍然有47%的缓解率。注意该药物多用皮下注射，如要静滴，只能溶于乳酸林格氏液250〜500ml中，2~3小时滴完。另一个比较成熟的DNA甲基转移酶抑制剂是地西他宾。近年来几宗大的II期临床试验均取得50%的缓解率，主要副作用为剂量相关的骨髓抑制。地西他宾的有效率与5-氮杂胞苷相似，但完全缓解率明显高于5-氮杂胞苷。体外试验表明，地西他宾对DNA甲基转移酶的抑制作用是5-氮杂胞苷的10倍，这可能是其疗效优于5-氮杂胞苷的原因。低剂量地西他宾用于有染色体异常的老年MDS患者可以明显诱导细胞遗传学缓解，但是这种缓解绝大部分会复发。目前地西他宾的给药方式为持续静滴。评价：对于高危MDS，二种抗DNA甲基化药物的有效率为50%左右，为化疗药物中有效率最高，而相对不良反应较低的药物。本药也适用于低危MDS患者。小剂量Ara-c三尖杉酯碱、阿克拉霉素、VP16,治疗中高危MDS。单药化疗：Ara-c10〜15mg/d,连用10~14天，休1~2周；三尖杉0.5〜1.0mg/d,连用1〜2周，休7~10天；小剂量阿克拉霉素3~14mg/kg/d，连用7~10天，每3周一疗程。评价：小剂量化疗适用于无外周血三系重度减少，病程长，身体状况较差或老年的中高危MDS。其主要作用为细胞毒作用，目前亦有用新药拓扑替康、福达拉宾者。第三阶梯治疗(1)抗白血病的联合化疗，对染色体正常或简单核型畸变的中、高危，可以用抗白血病的联合化疗。①DA方案：柔红霉素30~40mg/m2/d，连用3天；阿糖胞苷100〜150mg/m2/d，分2次注射，连用5~7天。新西兰医生报告用DA+G-CSF,G-CSF从化疗前一天一直用至化疗后中性粒细胞＞0.5X109/L为止。65例MDS总CR率为63%，加用G-CSF组为73%，未加组为52%。②TA方案：拓扑替康1.25mg/m2,24小时持续输注，连用5天，中剂量Ara-C1g/m2/d，连续应用5天。③FLAD方案：福达拉宾30mg/m2,Ara-C2g/m2，连用3天，柔红霉素脂质体(80mg/m2d1),治疗11例复发AML和5例MDS—AML,MDS—AML和复发AMLCR率分别为62%和69%，中数CR期为7个月和8个月。联合化疗方案适用于年龄＜65岁，病史较短，细胞遗传学好的，外周血三系细胞无有严重减低的MDS患者，即便这样，联合方案诱导缓解期治疗相关死亡率为15%