以抗感染临床思维为线索学习碳青霉烯类抗生素

以抗感染临床思维为线索，学习碳青霉烯类抗生素临床应用临床思维定义

临床思维就是医生在诊治病人过程中的思维活动，其目的是达到对于病情的正确认识和处理。

重要性临床思维的严密，有序性

临床决策的科学性药物治疗的合理性确定感染的存在主诉的信息观察到的症状，体征临床检验结果影像学检验结果１：感染特征２：患者特点３：３：抗菌药物特性感染抗菌治疗思维基础感染特征感染灶？病原菌的估计耐药菌的估计病情轻重适应症

ExcellentActivityinsixIndicationsIntra-abdominalinfection

腹腔内感染Skinandskinstructureinfection

皮肤及皮肤软组织感染Acutegynaecologicalinfection

妇科感染Community-acquiredpneumonia

社区获得性肺炎septicemia

败血症Complicatedurinarytractinfection

复杂性泌尿道感染

病原体的估计

环境，烟酒等嗜好基础疾病症状体征临床标本（痰液，血液，组织分泌物），影像学外观性状临床病原体检测经验总结腹腔感染兼性和需氧菌：大肠杆菌变形杆菌克雷白杆菌或肠杆菌链球菌（包括肠球菌）葡萄球菌铜绿假单胞菌厌氧菌：脆弱杆菌其他类杆菌属梭状芽孢杆菌梭杆菌属大肠杆菌克雷伯杆菌及不动杆菌属尿路感染金黄色葡萄球菌（仅指对甲氧西林敏感菌株）、化脓性链球菌、大肠埃希菌或消化链球菌皮肤和软组织感染肺炎链球菌（仅指对青霉素敏感的菌株，包括合并菌血症的病例）卡他莫拉球菌流感嗜血杆菌肺炎无乳链球菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌、消化链球菌属双路普雷沃氏菌属妇科感染

抗菌谱广

thebroadest

AntimicrobialSpectrum覆盖临床常见的病原菌革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，酿脓链球菌，无乳链球菌革兰阴性需阳菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌厌氧菌：脆弱拟杆菌，产芽孢芽孢杆菌，真杆菌属

抗菌作用强

对甲氧西林敏感的葡萄球菌，肺炎球菌，链球菌属，粪肠球菌的作用优于头孢噻吩在所有β内酰胺类抗生素中，亚胺培南对脆弱类杆菌抗菌活性最强，也是对梭杆菌属作用最强的药物。对沙雷菌属，不动杆菌，铜绿假单胞菌，产碱杆菌等作用大多优于头孢他啶对各种厌氧菌包括脆弱类杆菌的作用优于甲硝唑，克林霉素和氯霉素对酶稳定

对细菌产的各类β内酰胺酶，包括ESBL均稳定，可作为产ESBL菌株所致严重感染的首选药。同类药物主要品种抗微生物活性对比++：良好+++：强++++：很强

确定病原菌细菌培养和敏感性测定可以最终确定病原微生物和提供有效的用药指导在分析培养结果时应考虑：

标本采集的部位和方法样本保存和送检培养和鉴定的方法细菌浓度阳性的次数局部正常定植菌以及抗菌药物的应用情况，以确定其临床价值耐药性的估计

主要根据病原体和病原体耐药性监测资料伯克霍尔德菌、黄杆菌等非发酵菌对此类敏感性低，常低于30%。MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌，屎肠球菌，沙眼衣原体、对碳青霉烯类耐药上海市细菌耐药性监测协作组作者组长单位:上海复旦大学附属华山医院汪复张婴元赞助单位:日本三共制药株式会社上海地区细菌耐药监测中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期微生物学资料

肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)病情轻重常用判断信息患者基础疾病状态影像学显示炎症病灶的范围临床监护指标如动脉血气的异常程度反映重要脏器功能的检验指标及相应临床症状体征的的异常程度：如有无意识障碍、呼吸衰竭、休克、尿少、氮质血症、黄疸、弥漫性血管内凝血(DIC)等；有无并发部位的感染如败血症、胸膜炎、心包炎等。几种严重感染的情况抵抗力严重低下，合并感染。例如：老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，如：化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等等。第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形成，属于院内感染）。要求会诊的难治性感染或院外治疗失败转来入院的感染往往绝大多数已用过多种抗生素无效，属于院内感染）。临床应用

菌血症、肺炎，复杂的尿路感染，严重软组织感染，耐药微生物或多种微生物感染（混合厌氧菌，需氧菌，革兰氏阳性和阴性菌，特别是与糖尿病患者有关者。）作为复杂院内腹腔感染的联合治疗替代药物，以避免氨基糖苷类的耳肾毒性。对其他抗假单胞菌的β内线胺类抗生素耐药的假单胞菌株感染，但是如果可能应与氨基糖苷类联合应用。发热的粒细胞缺乏症患者的单独治疗严重的院内肠杆菌或沙雷菌或不动杆菌或费氏埃希菌属感染及胎儿弯曲杆菌感染。不用此类药物的情况不单独治疗严重的假单胞菌感染特别是肺炎不用于多数的社区获得性肺炎不用于术前预防性用药不用于甲氧西林耐药的金葡菌感染不单独用于严重的肠球菌感染（粪肠球菌）不用于非绿脓杆菌的假单胞菌感染。同类品种临床应用的比较Ertapenem（厄他培南）ismoresuitableforthetreatmentofcommunity-acquiredinfections（社区获得性感染）.Itisnotindicatedforempiricaltreatmentofnosocomialinfections（院内感染）ifPseudomonasspp（假单胞菌属）infectionispossible;imipenem（亚胺培南）andmeropenem（美罗培南）aremoreusefulinthissituation.ImipenemandmeropenemhavecomparableefficacyinthetreatmentofUTIs（尿路感染）,intra-abdominal（腹腔内）andlowerrespiratorytract（下呼吸道）infections.Ertapenemiseffectivein,egintra-abdominal,pelvic,andskinandsofttissueinfections.Doripenem（多利培南）iscomparabletomeropeneminthetreatmentofcomplicatedintra-abdominalinfectionsandtoimipenemintreatingnosocomialpneumonia.Meropenemiseffectiveintreatingmeningitis（脑膜炎）.Imipenemiscontraindicatedinmeningitisduetoitsepileptogenicpotential;however,ifitisusedcarefullythedifferenceinthispotentialbetweenimipenemandmeropenemissmall.Ertapenemisalsoassociatedwithseizuresandtherearenodataregardingitsuseinmeningitis.与内毒素的关系抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，β-内酰胺类抗生素与PBPS作用点相关，亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南则作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平则高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。患者特点

患者的特点包括一般情况如年龄、性别、身高、体重，以及是否妊娠或哺乳，是否伴发心肝肾疾患、是否伴随用药以及有无药物过敏史等。老年与儿童老年：不需根据年龄调整用药剂量由于老年患者更易患有肾功能衰退,肾功能损害的病人进行用药剂量调整是必要的使用本品的同类药时，老年患者有可能出现因缺乏维生素K而导致的出血倾向。儿童：可用于儿童，需做相应剂量调整治疗儿科（3个月或较大者）剂量据体重调节3个月内儿童或肾功能损害的儿科病人（血清肌酐>2mg/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据。厄他培南不推荐年龄小于18岁的病人使用孕妇，哺乳

亚胺培南是C类制剂，在怀孕妇女使用本品方面，尚未有足够及良好对照的研究资料，只有考虑在对胎儿益处大于潜在危险的情况下，才能在妊娠期间给药。

美罗培南是B类制剂，只有在有明确的适应症时才可用

如确定有必要对哺乳期妇女使用本品时，病人需停止授乳肝功

对肝功能不全的患者无需调整剂量严重肝功能障碍的病人，有可能加重肝功能障碍。肾功与透析治疗

亚胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均为约1小时，尿回收率约为60-75%，均主要从肾排泄，如肾功能减退可造成药物在体内积蓄，半衰期延长。因此肾功能减退患者均应按肌酐清除率相应减少剂量

治疗措施：透析时药物可被清除，故在透析后应按肾功能情况补充给药。药物过敏

过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类药物过敏者，可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者，应禁用本组药物。营养状况等进食不良的病人或非经口营养的病人、全身状况不良的病人，有可能引起维生素K缺乏症状。老年人有时因维生素K缺乏而发生出血倾向。

有癫痫史或中枢神经系统功能障碍的患者，发生痉挛、意识障碍等中枢神经系统症状的可能性增加。抗菌药物的特性药理学特性药物作用机制药动学配伍禁忌和使用要点疗效观察与不良反应监护药物相互作用价格Modeofaction

Inhibitbacterialcellwallsynthesisbybindingtopenicillin-bindingproteins,theaffinitiesforwhichdifferbetweenthecarbapenemsandmayaffecttheiractivityinvitro;usuallybactericidal.药动学特点吸收和分布上市的碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，口服吸收差，多为注射用药，仅法罗培南是口服片剂。一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内，但在脑脊液的浓度为血浓度的8％～16％。其脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中（t1/2为1.0h）

代谢和清除

Metabolismandexcretion尿中集聚高的药物浓度92%to95%

蛋白结合率*Severerenalinsufficiency(creatinineclearance<30mL/min/1.73m2):500mgdaily.Patientsonhemodialysismayalsorequireasupplementaldose.非肝脏代谢最小药物间的相互作用大多数病人不需要调整剂量疗效观察如何观察疗效：疗效指标指临床症状：发热、咳嗽、咳痰、气急有无好转；体征如罗音范围性质有无改变；注意X线胸片和CT所示病灶有无吸收；痰样中病原体有无转阴；血常规、血沉有无恢复正常。不良反应监护

应注意患者主诉、皮疹、血尿常规、血压等不良反应；定期查脏器功能如肝肾功能和血液检查等。关于亚胺培南和美罗培南耐受性的区别：美罗培南不像亚胺培南那样易致癫痫与亚胺培南相比，美罗培南很少导致恶心呕吐和静注部位的炎症美罗培南发生副作用的频率和严重性不像亚胺培南那样随剂量增加而增强和其他β类抗生素一样，可出现皮疹，腹泻，转氨酶的可逆性升高等情况。重点药物相互作用丙磺舒和本品联合用药可降低本品的血浆清除率，同时延长本品的半衰期。本品与伤寒活疫苗同用，可能会干扰伤寒活疫苗的免疫反应。有报道抗癫痫药与本品合用可使抗癫痫药的血浆浓度降低，避免与丙戊酸合用与齐多夫定、昂丹司琼、多种维生素、多西环素、地西泮、葡萄糖酸钙和阿昔洛韦等药有配伍禁忌。疗程使用本药前未能确定细菌敏感性时，应在给药开始后第三天确定其对本药是否敏感，然后判断使用本药是否适当。当细菌对本药不敏感时，应立即改用其它药物。根据病人情况需连续给药7天以上时，应明确长期给药的理由，使用本药不得随意连续给药。对于耐药菌的感染，只能根据药敏结果用药，疗程同样要保证。如仅对亚安培南、美罗培南敏感的假单胞菌或肠杆菌，需要治疗足疗程，比如肺部感染一般要持续14天～21天；如只是严重感染，用亚安培南旨在及时控制感染，争取治疗时间，则一旦病情得到有效控制，还是应及时降阶梯改用其他有效药物治疗。治疗期间，还应继续监测，定期送检样本，根据细菌变迁情况及时调整治疗方案。疗程较长的病例应注意耐甲氧西林葡萄球菌、真菌等二重感染。联合用药问题之

铜绿假单胞菌的问题院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%所有广谱抗菌素对其耐药已升高至20~37%对铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用药亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7％亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10％『1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』中华医学杂志2003，83，5；385－340价格和推荐剂量泰能214.2元/0.5g0.5gq8h0.5gq6h美平248元/0.5g0.5gq8h1gq8h克倍宁220元/0.5g0.5gq12h1gq12h

价格中度重度如抗菌药物治疗无效，应分析原因

首先是病原体估计错误，存在病情不典型或病原体变迁。其次病原体检测误差，原因如痰标本不合格，痰标本处理不妥，痰培养结果并非真正的致病菌。第三为病原体药敏测定误差。还与患者是否为重症混合感染或存在并发症有关，如脓胸、脓气胸、败血症、脓毒血症、肺外感染等情况。患者因素

以下情况使肺部感染不易控制：(1)存在肺部感染的易患因素如老龄、卧床、制动(局部固定和神经麻痹等)、咳嗽无力、痰引流差、会厌功能障碍、上呼吸道和口腔感染、胃返流误吸、气道阻塞、营养不良及心力衰竭等。(2)存在全身免疫功能缺陷，如糖尿病、肿瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、肝肾功能不全、白细胞减少、艾滋病、白血病等。(3)存在感染部位的慢性疾病如肺部：慢性支气管炎、支气管扩张、肺囊性纤维化、肺间质纤维化、慢性纤维空洞肺结核等。(4)采取某些免疫抑制治疗措施，如化疗和放疗及接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者，以及实施气管插管和气管切开者。(5)存在选用药物受限，如妊娠期、哺乳期妇女、婴幼儿及儿童、老年人、肝肾功能不全者，以及粒细胞减少者等。治疗因素

影响治疗的因素有：(1)抗菌药物选择不当，如选择抗菌谱不合、组织亲和力低及不良反应大的抗菌药物，该联合用药时未联合用药等。(2)存在治疗方案缺陷，如剂量不足、重症肺炎未静脉用药、时间依赖性抗菌药物一日1次给药、频繁换药和总疗程不足(3)执行方案存在问题，如患者未按医嘱用药、药物稀释和溶剂选择的问题、抗菌药物冲配后放置过久，未立即滴注等。(4)发生严重不良反应。社会因素包括药物质量、患者对治疗的配合、选用药物受经济条件限制、滥用抗菌药物等。

增强抗绿脓杆菌活性：DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4-6倍，Doripenem对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力，对绿脓优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13g.mL-1。当前研究动向

增强抗MRSA活性BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，FR-21818抗MRSA活性强，J-111225与L-695256对MRSA的MIC90分别达4与2