益生菌与炎症性肠病

益生菌与炎症性肠病

1益生菌的概念及相关问题胃肠道微生物是一个复杂而动态的生态系统，在健康和疾病中发挥着重要作用。基因序列分析研究表明人类身体中生活着1000~1150种微生物,而胃肠道中最少拥有160种。尽管存在多样性,但是主要的18种细菌存在于所有人群中,大约57种细菌存在于90%的人群中,提示人类中这些菌群在不同个体间具有很强的稳定性。最近的一项多中心研究实验表明,宏基因测序与三种独特的菌群非常吻和,即拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃球菌属。这些相关的菌属大量存在,可能提示共存或抑制了其他细菌的生存。胃肠道微生物的组成受到其他因素的影响,包括年龄、疾病状态和饮食。在一项研究中,65~96岁老年人体内的微生物与青年人不同,拟杆菌和梭状芽孢杆菌Ⅳ型仅仅在老年人体内存在。许多疾病与微生物菌群的改变相关(生态失调),包括胃肠功能紊乱如肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)、炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)和肠道外疾病如肥胖和糖尿病。饮食对微生物的影响在近年才得到较深入的研究。习惯性的长期饮食与肠型(enterotype)密切相关,蛋白质/动物脂肪和肠型1相关,而碳水化合物与肠型2相关,同时,吃饭过急容易导致脂肪和多糖的吸收出现改变,研究证实,控制饮食中的营养元素后发现微生物菌群发生改变。因此,通过调节胃肠道内微生物菌群被认为是促进健康和治疗某些疾病的方法,特别是使用益生菌的方法。WHO食品和农业组织对益生菌的准确定义是大量吞咽后对宿主健康有益的一种活的生物体。目前世界上最常用的益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌和一些非致病菌如鲍氏酵母菌,将来,益生菌的定义需要得到修改,因为实验证据表明死亡的细菌、细菌成分和细菌分泌的物质(如细菌素、共轭亚油酸等)都对生理产生影响。许多益生菌已经应用了数十年,但是其安全性的评估数据非常有限。在一项大样本的关于益生菌安全性的系统性综述里,某健康质量研究机构发现,在随机对照试验(randomizedcontroltrials,RCT)中可得到的证据表明益生菌不会导致患者危险性上升,但目前的大量研究仍无法明确提供益生菌干预手段的安全性。大多数研究认为益生菌在某些特定患者人群中使用需要谨慎,因为在急性住院阶段,益生菌的使用有一些明显的并发症。报道患有短肠综合征的败血症婴儿,以及患有重型急性胰腺炎的患者给予新型益生菌混合物后出现不明原因的肠道局部缺血症状。益生菌研究的巨大进展是对其作用机制的全面深入了解。胃肠道微生物和一些益生菌的代谢活性相当大,包括对无法消化吸收的碳水化合物的发酵和转化短链脂肪酸的作用。许多益生菌改变了一些肠上皮致病物质的炎性反应。例如,一种特殊的婴儿双歧杆菌属沙门菌35624可以通过抑制NF-κB和IL-8的活性,同时抑制趋化因子配体20的分泌,对鼠伤寒沙门氏菌、艰难梭菌和副结核分枝杆菌有反应。研究表明,一些益生菌可以产生化学物质(如神经递质、神经调节因子)来改变胃肠道功能如运动或感觉能力,从而增强黏膜屏障功能和调节炎症。这些机制提示益生菌在调节IBS和IBD中可能发挥作用。近些年来,许多机制研究、临床对照试验、系统性综述和Meta分析对这方面问题进行了大量研究。2益生菌在ibs中的应用IBS是消化内科最常见的功能性肠道疾病之一,以腹痛、腹胀、排便习惯改变及大便性状异常为主要的临床表现,IBS对生活质量有严重不良影响,且发病率高,在发达国家中发病率为10%~20%,由于工作和健康医疗资源的过度投入导致巨大的经济负担。IBS的发病因素是多方面的,包括遗传基因、异常疼痛处理、行为通路和胃肠道微生物。一项大样本病例对照研究发现感染性胃肠炎在随后2年发展为IBS的风险增长近4倍。同时,许多研究报道IBS患者细菌菌群失调,表现在乳酸杆菌和双歧杆菌的含量降低,而这两种细菌在益生菌中很常见。然而,更多的研究集中在IBS患者黏膜的微生物上,最新证据发现以腹泻为主的IBS患者中双歧杆菌比正常组明显降低,而且黏膜双歧杆菌与患者经历疼痛或不适的天数呈负相关。这些研究尚不能解释微生物菌群的改变是导致IBS的根本原因或者是IBS的继发改变。很多研究也探讨了IBS的低水平黏膜炎症。Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)是调节微生物耐受的模式识别受体,较正常组而言,IBS患者的TLR-4和TLR-5表达增加,而TLR-7和TLR-8的表达明显减少。而且,许多综述都阐述了益生菌在IBS中的应用,包括RCT临床研究,而综述研究对象包括儿童、成人。大部分Meta分析指出益生菌在主要症状、腹痛和腹胀的改善方面有益,而对饱腹感的作用尚不明确。但是,经过Meta分析对不同益生菌作用的综合评估尚需十分谨慎。不同的益生菌具有不同的微生物学特点,不可避免地对其疗效产生影响。因此,把Meta分析中的结果直接应用到临床治疗指南中(例如益生菌改善IBS的主要症状)可能提示所有的益生菌会导致相似的益处,而这与实际情况不符。最新的治疗指南提示对某些菌群进行治疗效果不佳,包括乳酸双歧杆菌DN173010在改善以便秘为主的IBS患者的总体症状、腹痛和里急后重感方面缺乏足够的证据,而且VSL#3(一种包含8种不同菌株的益生菌混合物)对改善IBS腹痛症状也缺乏证据。这些Meta分析和临床治疗指南都深入调查了益生菌对IBS的作用。近年至少有两项大样本(样本>100)试验正在进行,在一项包括122例IBS患者的的RCT中,双歧杆菌MIMBb75与正常组相比,可以明显改善IBS的总体症状,服用益生菌的患者(47%)较空白对照组(11%)患者的症状缓解率明显增高。但是,在一项包括120例IBS患者的RCT中,在12周内服用埃希氏菌属大肠杆菌Nissle1917与对照组相比,症状缓解率或生活质量无明显差异,而在第10周和第11周时益生菌组与对照组相比有明显的症状缓解,部分原因可能与安慰剂效应有关。对因胃肠炎或抗生素后发展成为IBS的患者进行分组结果发现,在服用益生菌后有症状反应的患者(60%)较对照组(14.3%)更多。但是这种分组分析仅包括17例患者,且这种统计学分析仅仅是片面的证据。尽管有这些明显的不足之处,但是这项研究提示了对那些已经明确病因的IBS患者,给予益生菌会有更佳的疗效,这需要在将来的研究中得到验证。这些来自临床试验和综述的证据明确支持益生菌在IBS患者中的应用,但只是针对特定的菌株。这些证据也证明了益生菌可以作为IBS的一种极好的药物替代疗法和一种天然的、低风险的治疗策略。3益生菌的免疫作用IBD为不明原因的以胃肠道慢性炎症为特点的一组疾病的总称。其主要类型分为两类:一类是溃疡性结肠炎,这种炎症是局限在直肠、结肠区域的黏膜层,病变呈连续性分布;而克罗恩病是另一类,其特点是炎症为非持续性的,且不局限在胃肠道系统内,炎症常穿透肠壁。两种疾病都发生在中年和青年人中,尽管疾病的范围和严重性不同,但是对生活质量均产生明显不良影响,对个体和社会产生明显的社会经济负担。益生菌对IBD的治疗作用原理可能是因为内源性肠道微生物在其发病机制中起到重要作用。这些机制包括那些参与细菌识别的分子的基因多态性可能是IBD遗传易感的原因。而且,微生物菌群的生态失调都在溃疡性结肠炎和克罗恩病中发现,包括在吸烟者(一种克罗恩病的危险因素)中微生物菌群的改变。此外,普拉粪菌(Faecalibacteriumprausnitzii)是被证明的一种抗炎成分,在IBD患者中的含量明显降低。但是,微生物与宿主间的相互作用是非常复杂的,也可能是双向的。大量研究证据表明不同的益生菌对IBD实验模型动物产生影响。例如,一种特定的菌株婴儿沙门菌B使IL-10敲除的IBD模型动物中盲肠和结肠的炎症明显减轻,同时促炎性因子IFN-γ、TNF-α和IL-12的含量明显减少。这些对宿主免疫调节的效应可能通过介导与宿主树突状细胞的直接相互作用或者通过维生素A或色氨酸代谢通路。而且,这种微生物能诱导健康志愿者外周血中IL-10的分泌和增加Foxp3的表达。益生菌的基因调节能导致其免疫调节出现巨大的改变,更好地解释这些效应发生的机制。例如,鼠李糖乳酸菌GG中的蛋白减少了上皮细胞的凋亡,通过激活内皮生长因子受体而抑制IBD模型小鼠的炎症。尽管在动物实验中得到充分的证实,但是IBD患者中益生菌的临床应用研究非常少,且难以让人信服。然而,结肠袋炎是例外,其常发生在溃疡性结肠炎的全结肠切除术和回直肠袋手术后的新生直肠中。一项系统性综述指出VSL#3在结肠袋炎的一级预防和复发症状缓解中有效。一项综述发现益生菌如非致病菌大肠杆菌、布拉酵母菌和罗伊氏乳杆菌对溃疡性结肠炎的复发后缓解和治疗轻中度活动性溃疡性结肠炎有效。而且