炎性肠病的营养支持

炎性肠病的营养支持

炎症疾病包括溃疡性胃炎（iu）和克罗恩病（cd）。炎性肠病病变范围广泛,消化道症状重,病情反复,病程长,加之代谢改变,极易发生营养不良。炎性肠病病人在初诊时多已伴有营养不良,而病情进展、药物或手术治疗则更加重了营养障碍,故作为炎性肠病的治疗手段,营养支持与药物、手术等同等重要,且贯穿于炎性肠病整个治疗过程中。营养支持也是炎性肠病研究的热点,近来在基础及临床研究中的一些进展值得关注。1炎性肠病营养评价指标蛋白质—能量缺乏性营养不良是活动性炎性肠病突出的临床特征。累及小肠的病变比结肠病变更易引起营养不良和特殊营养元素的缺乏,CD病人慢性营养缺乏比UC病人更常见。但临床上如仅按体重指数(bodymassindex,BMI)标准,往往不能真正反映炎性肠病病人的营养状况。国外报道40%CD缓解期的门诊病人、23.6%儿童青少年炎性肠病者体重超重甚至肥胖,而CD患儿体重的增加主要是由体脂增加所致。巴西的一项研究显示如果根据BMI标准,仅14%CD及5.7%UC病人存在营养不良,但实际50%以上的病人存在瘦肉体损耗。德国的研究也显示与健康人群相比,75%“营养良好”的炎性肠病缓解期病人机体细胞总量和手握力下降。因此,在评价炎性肠病病人营养状况时还应参考人体成分等其他指标。而对于炎性肠病营养支持疗效的监测,成年病人应更注重瘦肉体含量变化,儿童应注重身高增长速度及体重的变化。贫血在炎性肠病病人中十分常见,儿童比青少年、成年病人更常见,其中约88%为缺铁性贫血。CD病人贫血的原因包括铁、维生素B12和叶酸缺乏,而UC病人贫血的最主要原因为结肠溃疡、便血导致铁丢失过多。矿物质和维生素缺乏在炎性肠病病人中也很普遍。研通讯作者:彭俊生,pengjunsheng@究显示由于炎性反应的影响,炎性肠病病人红细胞中微量元素浓度比血浆浓度更能真实反映治疗前后机体实际变化情况。曾认为维生素D缺乏与骨质疏松相关,目前认为维生素D在免疫应答、肠道炎症方面起重要作用,且与激素等药物治疗疗效相关;而维生素D水平与骨密度低不一定存在必然联系,年幼、病变活动性、低BMI及上消化道受累是儿童青少年炎性肠病病人维生素D缺乏的危险因素。15%~40%的青春前期CD病人和2%~20%的UC青少年病人可发生生长迟缓或停滞。青春期炎性肠病病人生长迟缓表现为身高增长速率减慢,骨髓成熟迟缓,青春期第二性征发育延迟到来。延缓生长的机制可能与生长激素、胰岛素样生长因子(GH/IGF-1)内分泌轴异常,营养障碍、类固醇治疗有关,进一步研究显示CD患儿的生长发育还受到基因影响,如研究发现NOD2/CARD15基因变异、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及IL-6基因启动子区单核苷酸多态性等与CD患儿体重下降及生长发育迟缓有关。2在心理治疗和疗效中的应用在炎性肠病病人的营养治疗中,肠内营养(enteralnutrition,EN)占有重要地位,EN不但能改善病人的营养状态,也可缓解急性发作症状,延长疾病缓解期。EN可直接减轻CD的炎性活动,具体表现为病人的血沉、C反应蛋白和肠黏膜通透性都得到改善。另外,EN对维护肠黏膜的生长、增殖及黏膜屏障功能有特殊作用。虽然目前激素对成人CD诱导缓解率比EN更高,且诱导缓解所需时间较EN短,但是由于激素在临床应用中受到限制且具有严重的副作用,使EN在治疗成人急性期CD时作为激素的一种替代性措施而得到广泛应用。营养支持在诱导缓解的同时改善病人营养状况,具有营养治疗的独特优势。EN可分为全肠内营养(exclusiveentaralnutrition,EEN)与部分肠内营养(partialenteralnutrition,PEN),EEN是由EN提供病人所需全部能量,而PEN则是在普通膳食同时由EN提供部分能量(约50%)。目前认为如EN作为急性期CD诱导缓解的治疗措施,宜选择EEN。而近来PEN在CD维持缓解中的作用受到重视。日本一项EN治疗静止期CD的前瞻性研究中,试验组给予长达1年的PEN(夜间输注要素膳,日间低脂饮食),可明显抑制临床及镜下疾病活动性,同时下调黏膜炎性细胞因子。日本的另一项家庭EN治疗维持缓解期CD的随机对照研究显示PEN可明显降低缓解期CD复发率。但对于用infliximab(一种嵌合型单克隆抗体)维持缓解的CD病人,目前的研究显示合并应用PEN并不能增加维持缓解率。在维持缓解期中PEN与其他药物(如免疫抑制剂等)合用的作用可能体现在减少其他药物剂量,避免不良反应。对于营养治疗在UC维持缓解中的作用,目前还缺乏可靠的数据。肠内营养制剂对炎性肠病疗效的影响也是研究关注的部分。肠内营养制剂可分为由结晶氨基酸或蛋白水解物提供氮源的要素膳和由整蛋白为氮源的非要素膳。虽然目前认为对于儿童CD病人尤其是营养不良、生长发育迟缓及有严重药物不良反应者应考虑要素饮食作为首选治疗方案,但Meta分析显示要素膳与非要素膳这两种EN制剂在各种成分均相同的情况下,不同形式的氮源并不影响缓解疗效。因此,价格较低廉、口感更佳的非要素膳可能更具实用价值。随着EN在CD病人中的广泛应用及肛周克罗恩病的增加,EN在肛周克罗恩病中的应用值得关注,但目前相关研究极少。有人认为儿童CD伴有严重肛周克罗恩病是EEN治疗的禁区,但最近来自新西兰的个案报道显示3例肛周克罗恩病患儿以EN作为主要治疗手段,取得良好疗效;日本一项研究表明要素膳可提高炎性CD病人infliximab的缓解率,但不能提高CD合并瘘病人的缓解率,由于该研究随访时间短,肛周克罗恩病病人少,且分布在要素膳治疗有效与无效两组中,因此无法明确EN对肛周克罗恩病的疗效。对于严重的肛周克罗恩病变,如直肠受累导致肠腔狭窄、严重肛周感染及肛周溃疡等,因手术及药物治疗极易复发,EN联合其他药物治疗可能会延长缓解期,降低复发率,减少永久肠造口比例。3en治疗cd的临床疗效自1973年文献报道EN治疗激素依赖的CD患儿后,EN在青少年、儿童CD的应用受到极大关注。激素治疗不利于CD患儿的生长发育和营养状况改善,且易产生激素依赖性;而EN不仅可以改善患儿的营养状况,还可以通过两种途径促进患儿生长发育:(1)提供充足热量和生长所必须的营养元素;(2)通过调节细胞因子下调肠道炎性活动。EN对儿童CD诱导缓解的疗效至少与糖皮质激素相当,研究显示EN治疗后的CD患儿,其黏膜治愈率在44%~74%。虽然EN治疗CD的疗效得到公认,但在临床实际应用中差异较大。在英国等欧洲国家,EN是儿童CD新发病例的一线治疗方案,2011年发表的一项对瑞典37家治疗炎性肠病的儿科中心问卷调查显示,96%调查单位将EEN作为儿童CD的治疗措施之一,65%将EEN作为新诊断儿童CD的主要治疗措施,43%新诊断CD患儿以EEN为主要治疗措施,且所有单位将EN作为EEN治疗后维持缓解的治疗方式,而同在2011年发表的一项针对326名北美儿科医生(86%为美国医生,14%为加拿大医生)的网上调查却显示31%调查者从没使用EEN治疗儿童炎性肠病,仅12%小儿消化内科医生常规使用,阻碍这些医生使用EN的原因主要来自于对患儿及患儿家庭依从性的担忧。在儿童CD中,EN疗效与病变部位是否相关存在争议,以前研究显示EN治疗回肠型CD的临床缓解率最高(91.7%),回结肠型次之(82.1%),结肠型最低(50%),但随后包括一项Meta分析在内的多数研究显示CD病变部位不影响EN疗效。在EN方式选择方面,如果用于儿童CD诱导缓解,应首选EEN,EEN诱导缓解率及黏膜治愈率均高于PEN。EN用于儿童CD诱导缓解的治疗时间目前没有定论,通常为6~8周。4-3gufa在uc维持缓解期cdm的临床研究与炎性肠病相关的特殊营养制剂包括ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA)、抗氧化剂、益生菌与益生元及短链脂肪酸等。ω-3PUFA包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等。鱼油富含EPA和DHA,亚麻油富含ALA。ω-3PUFA可阻滞花生四烯酸代谢产物的产生及蛋白激酶C的活性,对炎性肠病具有潜在治疗作用。最近的研究显示ω-3PUFA抗炎作用与G蛋白偶联受体相关,炎性肠病病人是否存在G蛋白偶联受体异常需要进一步研究。ω-3PUFA在细胞及动物实验中抗炎作用明显,但在炎性肠病临床研究中,结果令人失望。EPIC-1和EPIC-2研究是迄今最大型、最严格的关于ω-3PUFA临床研究,结果显示口服大剂量的ω-3游离脂肪酸并不能降低静止期CD的复发率。在最近的一项Meta分析中,虽然ω-3PUFA对降低缓解期CD复发率有益[相关危险度(RR)0.77;95%CI:0.61~0.98;P=0.03],但在排除一个小样本的儿科研究后,RR不再有统计学意义,同样在UC维持缓解中ω-3PUFA也未能显示出明显作用,因此,作者认为对于炎性肠病维持缓解期病人,目前研究结果尚不支持将添加ω-3PUFA作为常规治疗。动物实验与临床研究结果不一的原因可能是由于动物实验中ω-3PUFA用量较大,而在人体中虽然ω-3PUFA可以降低促炎细胞因子,但下降程度还足以导致病人临床获益。考虑到单纯添加ω-3PUFA的EN对炎性肠病治疗疗效不显著,故有含多种药理营养素的EN制剂出现。研究显示添加鱼油、益生元、抗氧化剂的炎性肠病营养制剂(inflammtoryboweldiseasenutritionformula,IBDNF)治疗UC6个月,激素维持量可减少35%~65%;而对于活动期CD病人,研究表明在不限制日常饮食情况下,添加IBDNF治疗4个月后,病人不仅瘦肉体及脂肪组织含量增加,且血浆中ω-3PUFA增加,ω-6PUFA减少,CDAI明显降低,表明IBDNF具有抗炎作用。短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFA)主要包括乙酸、丙酸与丁酸,系由细菌发酵未被消化的膳食碳水化合物所产生。SCFA可有效地被结肠细胞所吸收,提供结肠细胞的主要能量来源,减轻炎性反应,对炎性肠病有治疗作用。丁酸盐为是目前研究较多的一种SCFA,丁酸盐单独存在或与其他SCFA联合应用对溃疡性结肠炎有治疗作用。因丁酸盐在小肠中可被迅速吸收,所以必须使用甘油塞肛栓剂。另外含短链脂肪酸的灌肠液可用于左半结肠UC。作为SCFA前体的膳食纤维应添加到营养制剂中。5营养治疗与营养基因组学基因与营养、环境之间的相互作用正成为营养学研究的热点。一方面饮食及营养可以导致基因表达改变,另一方面饮食及营养对不同遗传性状人群影响的差异决定了饮食及营养治疗应该个体化,因此新兴学科——营养遗传学(nutrigenetic)、营养基因组学(nutrigenomic)孕育而生。在炎性肠病发病机制方面,营养遗传学认为病人功能基因的遗传变异导致人体对共生菌异常的免疫应答,从而引起炎症及组织损害可能是某些人群易患炎性肠病原因之一,营养基因组学研究显示CARD15/Nod2基因特殊位点的单核苷酸多态性可能因影响单核细胞NF-κB通路的激活及潘氏细胞中α-defensin产生而导致肠道对病原体清除障碍。在营养改变基因表达方面,研究显示富含ω-3PUFA饮食可以下调炎性肠病动物模型TNF-α,IL6,和PTGS2基因的表达。而在营养对不同人群影响方面,一项前瞻临床研究根据IL1基因单核苷酸多态性将正常人群分为IL-1阳性组及阴性组,在给予含植物提取物的营养制剂后,两组的IL-1B基因表达变化及下游产物—C反应蛋白血清浓度变化均有明显差异,从而证实了营养治疗对不同基因型病人影响有差异。有观点认为可利用某些基因(如NOD2/CARD15)多态性来预测EN治疗小肠CD的有效性。炎性肠病病人病情的复杂性、异质性,决定了炎性肠病病人营养支持治疗应采取基因指导下(DNA-driven)的个体化治疗策略。目前营养遗传学、营养基因组学在炎性