抗癌时辰药理学

抗癌时辰药理学摘要时辰药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门科学。它的研究内容包括两个方面:一方面是机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响，另一方面是药物对机体昼夜节律的影响。将时辰药理学的理论引进肿瘤化学治疗学中，从而开拓出”时辰化学治疗”这一研究新领域。抗肿瘤药物时辰化疗是根据人体24小时生物节律即“生物钟”的变化，选择化疗药物毒性最小的时间将化疗药物输入人体的治疗方法，它以时辰药理学的理论、方法、周期节律性为临床治疗学依据，根据不同患者的药代动力学参数，寻找所用药物毒性最低、疗效最高的时间规律，以此制定个体化用药剂量及方案，可提高机体对药物毒性的耐受性。关键词:抗肿瘤药；给药时间；生物钟；药理学1时辰药理学与最佳给药时间1.1生物节律与时辰药理学人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。例如:心力衰竭患者对洋地黄、地高辛等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药疗效约高40倍【1】。1.2辰疗法与时辰药理学随着对时辰药理学的研究和不断发展，提出了与传统用药方案完全不同的全新用药概念。传统的用药方案是将全天的剂量等量的分成几次服用，这种均分法是建立在机体的生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内是恒定不变的，而全新的用药方案则是根据机体的节律性变化来确定最佳的用药时间与剂量，显然传统的均分法给药方案将逐渐被时辰疗法所替代是必然的趋势。1.3用时辰药理学选择最佳给药时间肿瘤细胞和正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞在10时生长最旺盛，第二个生长高峰在22—23时，而正常细胞在16时生长最快。因此，在上午10时或午夜22—23时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最高，对正常细胞受损率最低。2、择时应用抗肿瘤药物在实验研究中发现，体外培养的肿瘤细胞的有丝分裂速度具有明显的时间节律性。研究发现置于节律同步化控制下的小鼠和大鼠按照生物节律的时间给予抗肿瘤药物，可以明显影响其毒性程度和抗肿瘤活性。调整荷瘤宿主内分泌的日节律，能够明显抑制肿瘤的生长速度。同样，改变生物体的时间节律也能够促进肿瘤的形成和生长。周期调节的节律是抗肿瘤药物时辰药理学的主要决定因素，正常组织对抗肿瘤药物耐受性的节律、肿瘤组织对药物的敏感性节律以及药物抗肿瘤的活性这三者之间的相互关系成为肿瘤时辰化疗药理研究的关键。目前已发现三十多种抗肿瘤药物随给药时间不同，疗效和不良反应差异有统计学意义⑵。3、有时辰药理学特点的抗肿瘤药物3.1抗代谢类抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的抗代谢类抗肿瘤药有氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6一巯嘌吟等，对上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳。氟尿嘧啶是时辰化疗研究较多的药物，其血药浓度在个体间及个体内的波动均很大，用不恒定速度持续输注并将其流速峰值定在4:00，可耐受较高剂量而毒性较低，若联合化疗方案将氟尿嘧啶的流速峰值定在4:00时，可取得较好的疗效和较低的毒性【3】。甲氨蝶吟在6:00给药毒性最大，24:00给药毒性最小，但24:00给药效应也最小，这可能与甲氨蝶吟的最大血浆浓度、半衰期和昼夜节律有关，研究认为8:00〜12:00用药具有较好效果【4】。研究发现，给予大鼠静脉注射阿糖胞苷，相同剂量在睡眠时相给药毒性最小，而在活动中期给药毒性最大。3.2抗生索类抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的抗生素类抗肿瘤药有阿霉素、比柔比星、柔红霉素、博来霉素等。小鼠对阿霉素耐受性最大的时间是在睡眠将醒之前【5】，阿霉紊、比柔比星在5:00给药，毒性最低；表阿霉素由于注射时问不同，动物因骨髓和肠道毒性而死亡的数目差别很大，在光照开始后6小时注入药物，有54%的动物存活，而在光照开始后18小时给药只存活11.4%。大鼠静脉注射博莱霉素，其药物半衰期、药时曲线下面积于6:00给药最高。3.3植物药类抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的植物药类抗肿瘤药有长春瑞滨、依托泊苷、多西紫杉醇、三尖杉酯碱等。长春瑞宾的血液毒性及临床疗效与其用药时间有密切关系，以19:00毒性为最低，7:00毒性为最高【6】，对肺癌患者静脉注射依托泊苷的研究发现，用药的血药浓度在9:00时要显著高于21:00【7】，多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在7:00，而最大毒性则出现在19:00。3.4烷化剂类抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的烷化剂类抗肿瘤药的报道不多。对环磷酰胺的动物实验研究发现，小鼠存活率在6:00、24:00给药为最高，而在18:00给药最低，马利兰血浆药物水平在相同或不同患者之间依昼夜不同时辰呈现变动性，以6:00水平最高，18:00最低。并且，该药口服后，一旦达到稳态水平，这种昼夜节律性在第2天至第4天保持不变【8】。3.5其他抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的其他抗肿瘤药有顺铂、卡铂、草酸铂、伊立替康、米托蒽醌、肿瘤坏死因子、干扰素等。顺铂在6:00给药对胃肠道及肾毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间点给同样剂量时高。卡铂腹腔注射给药，2:00（动物活动期）给药动物死亡率最低，14:00（动物睡眠期）给药死亡率最高，2:00给药小鼠平均存活时间最长，14:00最短，且2:00给药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组，说明此时用药对骨髓毒性较低。肿瘤坏死因子小鼠实验表明，按1天的6个不同时间点静脉注射人单剂致死剂量后，动物死亡率可相差9倍，以睡醒前给药毒性最大。相对于患者，相当于下午及晚上给药，毒性应最小。已知干扰素活性受皮质激素调节，而皮质激素水平有高度昼夜节律性，。干扰素每日输药高峰在18:00〜3:00，与常规给药方案相比，可允许提高剂量而患者又能耐受【10】。米托蒽醌13:00给药，患者能耐受较高剂量。伊立替康给药6小时连续静脉滴注，给药高峰在5:00，可以安全提高药物剂量。4、抗肿瘤药物时辰效应的的相关作用机制尽管时辰化疗表现出良好效果，但目前在临床实践中并未广泛应用，部分是因其相关机制并不十分清楚。细胞的新陈代谢和增殖具有周期节律性，通过测定24小时内唾液和尿液中可的松的含量及各种肿瘤标记物，可以确定正常人或肿瘤患者的日周期节律性。肿瘤患者在化疗过程中的日周期节律性的实验室和临床数据可通过以下诸因素测定值的变化而了解:①抗肿瘤药物的药代动力学；②药物的毒性及耐受性；③药物的抗肿瘤活性等【11】。临床上发现，抗肿瘤药物在不同时间内应用，其毒性是不同的。目前发现约三十余种抗肿瘤药物的耐受性或药物疗效随日周期节律的改变而波动，其波动范围可达50%或更多【12】，某些细胞毒药物的药代动力学参数可随给药时间的不同而发生波动，这与具有调节细胞自身节律性的某些酶对药物的影响有关，如氟尿嘧啶等的分解代谢就与细胞中酶活性的周期性变化有关:二氢嘧啶脱氢酶参与此类药物的分解代谢；胸苷激酶参与此类药物的合成活性代谢物的代谢；谷胱甘肽不但能逆转烷化剂、铂类和蒽环类的细胞毒性，还与具有快速更新能力的组织，如骨髓、消化道上皮的增殖节律性有关。因此，了解抗肿瘤药物的药代动力学与日周期节律的关系，在对细胞产生最小毒性的时间内用药，既增加了机体对药物的耐受性（可加大化疗药物的剂量），又最大程度地减小了药物的不良反应，将上述生物的日周期节律性与时辰药理学理论联系在一起，可以部分解释抗肿瘤药物的药效、耐受性及昼夜之问疗效的差异。参考文献兰顺时辰药理学在药物治疗中的应用[期刊论文]-医学综述2010(2)张剑.恶性肿瘤时辰化疗的原理和研究进展[J].徐州医学院学报，2006,26(1):86—89.ShimonovM,HayatHoChaitchikS,etal.Combinedsystemicchronotherdpyandhepaticarteryinfusionforthetreatmentofmet8staticcolorectalcancerconfinedtotheliver[J].Chemotherapy,2005,51(2/3):111一115.张强，贾正平，姜宁西，等.甲氨喋吟时辰药动学研究[J].中国医院药学杂志，2004,24(3):147—148.HrusheskyWJ.Theclinicalapplicationofchronobiologyoncology[J].AmJAnatomy,1983,168(4):519—542.HarrisBE,SongR,SoongSJ,eta1.ReIationshipbetweendihydropyrimidinedehydrogenaseactivityandplasma5一fluorouracillevelswithevidenceforcircadianvariationofenzymeactivityandplasmadruglevelsincancerpatientsreceiving5-fluorouracilbyprotractedcontinuousinfusion[J].CancerRes.1990,50(1):197—201.FalconeA,AllegrinjG,AntonuzzoA.eta1.Infu5ionoffluorouracilang1eucovorin:Effectoftimingandsemi—intermittencyofdrugdelivery[J].Oncology,1999,57(3)二195—201.杨雪洁，杨迎暴，罗景慧.抗癌药物时间药理学研究进展[J].中国肿瘤，1998,7(4):22-27.HrusheskyWJ,LangevinT,KimYJ,eta1.circadiandynamicsoftumornecrosisfactoralpha(cachectin)[J].JExpMed,1994,180(3):1059—1065.IacobeUis,GarufiC,IrtelliL,etal.AphaseIstudyofrecombinantinterferon—alphaadministeredasaseven—daycontinuousvenousinfusionatcircadianrhythmmodulatedrateinpatie