染色体病(林蓉)2016

染色体病

chromosomedisordersRongLinHainanMedicalCollegeOutline第一节人类正常染色体(回顾并掌握)第二节染色体多态性（了解）第三节染色体畸变（掌握）第四节染色体病（掌握）第一节人类正常染色体人类的每个体细胞含有46条染色体：2套，23条/套每条染色体平均带有上千个基因，因此如果染色体发生可以观察到的异常，哪怕是微小的畸变，就会造成大量基因的增加或丢失，从而引起疾病。中期染色体是人们进行细胞遗传学研究的主要对象，原因：细胞分裂中期染色体形态结构最典型一、人类中期染色体的形态结构着丝粒(centromere)次缢痕(secondaryconstriction)短臂（p）长臂（q）随体(satellite)端粒(telomere)随体柄端粒此处相对解旋，浅染并内缢，因此也称为主缢痕(primaryconstriction)。此处有一纺锤丝附着位点。由高度重复的DNA序列组成，它可以保护染色体末端不被降解，以防染色体间非正常连接，其长度的缩短还与细胞衰老有关。随体柄实际上也属于次缢痕区，此处是核糖体RNA（rRNA）基因存在的部位。其表达产物与构成核仁及维持核仁结构和形态相关，因此又称为核仁组织者区（nucleolarorganizerregion,NOR）。

染色体的类型：1/2~5/8中央着丝粒染色体metacentricchromosome5/8~7/8亚中央着丝粒染色体submetacentricchromosome近端着丝粒染色体acrocentricchromosome中部亚中部近端部端部7/8~末端端着丝粒染色体telocentricchromosome二、人类正常核型核型（karyotype）是指一个体细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。核型分析（karyotypeanalysis）

将待测细胞的全部染色体经配对、排列，进行识别和判断的分析过程。二、人类正常核型非显带染色体及其命名显带染色体及其命名高分辨显带染色体及其命名非显带染色体及其命名非显带染色体用特定的细胞遗传学方法所制备的染色体标本经吉姆萨（Giemsa）等碱性染料染色处理后所得到的均匀着色的染色体。国际命名系统——丹佛（Denver）体制1960年在丹佛市（Denver）、1963年在英国伦敦、1966年在美国芝加哥相继召开了第一届至第三届人类细胞遗传学国际会议，制定和修改了一系列描述人类各染色体的编号、识别、分组等一套统一标准的国际命名系统。非显带染色体的命名人类非显带染色体分组（Denver体制）

组染色体号主要特征A组B组C组D组E组F组G组123亚中着丝粒染色体中央着丝粒染色体4——5亚中着丝粒染色体6——12、X亚中着丝粒染色体大小13——15近端着丝粒染色体、有随体161718亚中着丝粒染色体中央着丝粒染色体19——20中央着丝粒染色体21——22Y近端着丝粒染色体、有随体Y染色体略大、长臂平行伸展、无随体Denver体制规定，正常核型的描述方式为先写染色体总数（包括性染色体），再写性染色体组成，两者之间用逗号（，）隔开。正常女性核型46，XX

正常男性核型46，XY

非显带染色体的命名正常男性核型：46，XY正常女性核型：46，XX显带染色体及其命名非显带人类染色体标本制备技术20世纪五六十年代各染色体着色较为均匀，但很多组的组内染色体很难区分人类染色体的显带技术1968年瑞典细胞化学家Caspersson等应用荧光染料氮芥喹吖因（QM）处理染色体后，在荧光显微镜下观察，发现各染色体长轴上出现明暗交替、宽窄不同的横纹—Q带（Q—band）。人类的24种染色体所显示的带纹都各有特点（带型），每条染色体都可以被准确识别和鉴定。显带技术显示整条染色体的显带技术Q显带G显带R显带只显示染色体某一特定区域的显带技术C显带N显带T显带显示整条染色体的显带技术Q显带（QM染色）缺陷：荧光持续时间短，标本不能长期保存G显带：用胰酶、NaOH、柠檬酸盐或尿素等处理后，再用Giemsa染色，得到与Q显带相类似的带纹。操作简单，标本可长期保存R显带：热磷酸缓冲液处理后，再Giemsa染色。其恰好与G带相反，称反带（reverseband）用于识别G带的浅染区的异常Q显带G显带R显带人类1号染色体G、R显带对比图GR只显示染色体某一特定区域的显带技术C显带染色体经NaOH或Ba(OH)2

预处理后，再放入柠檬酸钠和氯化钠溶液中处理，再Giemsa染色着丝粒被特异性染色，着丝粒带(centromere-band)也可使第1、9、16号的副缢痕、近端着丝粒染色体的随体柄和Y染色体长臂末端的异染色质区染色N显带用硝酸盐预处理后，再Giemsa染色将有活性的核仁组织者区NOR染成黑色，无活性的NOR不被着色T显带加热预处理后，再Giemsa染色专一显示染色体端粒，端带(terminalband)C显带

显带的原理是构成染色体的DNA分子在不同部位碱基成分及螺旋缠绕程度不同所致pq32112346432152131212123541213241p31染色体显带核型的命名1p31：1号染色体，短臂，3区1带带的描述①染色体号②臂的符号“p”表示短臂“q”表示长臂③区的序号④带的序号人类细胞遗传学命名的国际体制ISCN1971界标(landmark)：具有显著形态学特征的并稳定存在的结构区域区(region)：位于两界标之间的区域带(band)：每一条染色体都应看作是由一系列序贯的带组成，即没有非带区正常男性Q显带和G显带核型模式图染色体结构畸变的描述人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN）高分辨显带染色体及其命名20世纪60年代后期，普通的显带技术细胞分裂中期染色体带纹数较少：320条带/套单倍体染色体20世纪70年代后期，高分辨显带（highresolutionbanding）技术早中期、晚前期、早前期或G2期的染色体550～850、850～1250、3000～10000条带/套单倍体染色体G1→S→G2→前期→早中期→中期→后期→末期早前期晚前期由普通G显带的320条带纹经过逐渐细分出亚带和次亚带高分辨显带染色体10号染色体320、550、850条带阶段的模式图及550、850条带阶段的染色体照片亚带当1p31被分为三个亚带时在原带号数后面加一个小圆点，再加亚带的号数1p31.1；1p31.2；1p31.3次亚带当1p31.3再分为三个次亚带时在原亚带后面再加次亚带的号数1p31.31；1p31.32；1p31.33

高分辨显带染色体的命名人类细胞遗传学研究的新进展X染色体Y染色体13号染色体18号染色体21号染色体FISHChromosomePainting第二节染色体多态性

(chromosomepolymorphism)指在正常健康人群中存在的一些恒定的染色体微小变异包括染色体形态结构、带纹的宽窄和着色强度等。染色体多态性的特征通常集中在某些染色体的一定部位，这些部位都是高度重复DNA的异染色质区，通常仅涉及一对同源染色体中的一个；一般不具有明显的临床表型或病理学意义，但近年来发现染色体多态性具有引起生殖异常等遗传效应；在个体中是恒定的，按孟德尔遗传方式遗传，常有种族差异。一、染色体长度多态Y染色体长度多态Y≥18为大Y，记作Yq+，异染色质中DNA高度重复使异染色质DNA量增加Y≤22即为小Y，记作Yq-，异染色质减少。作用：可能是造成生殖障碍的原因。二、随体多态随体多态是否与疾病易感性有关，尚无定论。但是随体柄实际上是核糖体RNA基因存在的部位。其表达产物与构成核仁及维持核仁结构和形态相关。三、副缢痕多态主要在1、9和16染色体异染色质区：高度重复的DNA序列由于副缢痕区的染色体异常浓缩而形成一个相对解旋区。四、Q、G和C带的多态性Q、G和C带的标本上可以看到不同的个体间染色体的某些区域在大小和形态上存在恒定的变异。C带有广泛的多态性着丝粒区D组G组短臂和随体区副缢痕区Y的长臂第三节染色体畸变染色体畸变（chromosomeaberration）生殖细胞或体细胞内染色体发生异常的改变。自发畸变（spontaneousaberration）诱发畸变（inducedaberration）物理因素：射线化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂、染发剂生物因素：生物类毒素、病毒等遗传年龄母亲年龄母亲年龄：20岁～29岁

出生Down综合征概率0.1%母亲年龄：30岁～34岁

出生Down综合征概率0.2%母亲年龄：35岁～39岁

出生Down综合征概率1%母亲年龄：40岁～45岁

出生Down综合征概率3%母亲年龄＞45岁

出生Down综合征概率10%

Down综合征与母亲年龄※危害概率是正常育龄女性的100倍！

染色体畸变类型

染色体数目异常染色体结构畸变：染色体数目以染色体组为单位的增减。：染色体数目只有少数几条的增减。三倍体（triploid）69条四倍体（tetraploid）92条单倍体（haploid）23条超二倍体（hyperdiploid）三体型：如21三体型亚二倍体（hypodiploid）单体型：如45，X整倍性异常非整倍性异常染色体数目异常三倍体核型（69,XXY）（一）整倍体异常及产生的机制嵌合体描述不同细胞系的核型按染色体的数目排序写出用“/”分隔不同的核型。例如：2n/3n;45,X/46,XY；46,XX/46,XY嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上核型细胞系。（同源）嵌合体：不同核型的细胞系来自同一个合子。异源嵌合体：不同核型的细胞系来自两个或两个以上的合子。类型嵌合体的产生同源嵌合体产生于卵裂早期的各种染色体数目异常或结构畸变异源嵌合体两个卵子分别受精一个卵母细胞和极体分别受精。。。。三倍体发育障碍的原因：形成三极纺锤体(tripolarspindle)造成染色体分布紊乱，使染色体在子细胞中不等分配形成的继发数目异常有关。三倍体产生的机制双雄受精(diandry)23,X23,Y23,X69,XXY23,X23,Y23,Y69,XYY23,X23,X23,X69,XXX双雌受精(digyny)69,XXX69,XXY23,X23,X第二极体(23,X)注:23,Y23,X四倍体(tetraploid)92,XXXX和92,XXYY占自然流产胚胎5%。成活的：2n/4n四倍体产生机制核内复制(endoreduplication)细胞分裂时，染色体复制了两次核内有丝分裂(endomitosis)细胞分裂时，染色体正常复制了一次，但复制完毕后染色体不分离，结果细胞核中含有四倍的染色体。非整倍体的改变类型亚二倍体（hypodiploid）体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。单体型（monosomy）某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45。成活率低出生个体少，临床上只见45，X。X染色体失活（lyon化）单体型-45,X超二倍体（hyperdiploid）体细胞中染色体数目多了一条或数条三体型（trisomy）某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47临床上常见的病例,如47,XX(XY),+21；47,XXY;47,XXX性染色体三体型比常染色体三体型成活率高多体型(polysomy)临床上只见性染色体多体型的个体，如48,XXXX。性染色体越多，临床症状越严重。

非整倍体的改变类型三体型：47,XY,+21复合非整倍体细胞内两种或两种以上染色体数目发生异常。例如：46,X,+21

非整倍体的改变类型非整倍体改变对机体的危害性:单体型＞三体型＞嵌合体常染色体畸变＞性染色体畸变单体型、多体型只有性染色体才看见活婴染色体不分离（non-disjunction）减数分裂时发生染色体不等分离减数分裂I染色体不分离减数分裂Ⅱ染色体不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不等分离第一次卵裂的有丝分裂不等分离第一次卵裂以后的早期卵裂有丝分裂不等分离染色体丢失（chromosomeloss）

非整倍体改变的形成机制减数分裂I同源染色体不分离患者得到的三条染色体分别来自三个不同的祖先，遗传上完全不同减数分裂Ⅱ姐妹染色单体不分离患者得到的三条染色体分别来自两个祖先，其中两条染色体在遗传上完全相同。初级不分离(primarynon-disjunction)减数分裂的不分离发生在表现正常的二倍体父或母的生殖细胞形成时，这是新发生的染色体数目异常。次级不分离(secondarynon-disjunction)三体型父或母形成配子的减数分裂中发生2:1的不等分离，产生50%n条染色体的配子和50%n+1条染色体的配子。例如母亲为47,XX,+21的患者，可生出21三体的患儿。464745有丝分裂不分离第一次卵裂发生的染色体不分离（造成有50%2n＋1、50%2n－1，2种非整倍体核型细胞系的嵌合体）46464647454646染色体不分离非第一次卵裂发生的染色体不分离（造成有2n＋1、2n－1和2n，3种核型组成的嵌合体。一个个体内一般只有46/47类型的细胞占多数。）46

染色体丢失与嵌合体形成图解454546464646丢失染色体丢失(chromosomeloss)46,XX（XY）/45,X发生的原因某一染色体的着丝粒未能与纺锤丝相连，因而在后期不能拉向细胞的任何一级；后期延迟（anaphaselag）:某条染色体在向一级移动时，由于某种原因导致移动延缓，导致该染色体不能随其他染色体一起被包围在新的细胞核内，而滞留在细胞质中，最终被降解。

染色体畸变类型

染色体数目异常染色体结构畸变临床染色体结构畸变（

chromosome

structuralaberration）断裂（breakage）重排（rearrangement）重接（reunion）衍生染色体(derivativechromosome)断裂和变位重接是染色体结构畸变的重要基础“不平衡的”(unbalanced)：染色体结构畸变如造成细胞内遗传物质的缺失或重复“平衡的”(balanced)：如未造成细胞内遗传物质的缺失或重复（一）染色体结构畸变产生的基础（二）染色体结构畸变的表示方法人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN）centromererearrangementderivativedeletioninversioninsertiontranslocation头三个字母或第一个字母dicentricringisochromosometerminalreciprocalrobertsonianacentricfragilesite简式：

在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示简式：46，XX，del（1）（q21）畸变符号染色体总数性染色体组成畸变染色体号断裂点q21祥式：

在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。详式：46，XX，del（1）（pter→q21:）畸变符号染色体总数性染色体组成畸变染色体号改变了的染色体带纹组成q21（三）常见的染色体结构畸变及表示缺失(deletion,del)倒位(inversion,inv)易位(translocation,t)插入(insertion,ins)环状染色体(ringchromosome)双着丝粒染色体(dicentricchromosome)等臂染色体(isochromosome)重复(duplication)（１）缺失(deletion,del)12345675123467中间缺失1234567末端缺失unbalanced中间缺失简式46,XX,del(3)(q21q31)详式46,XX,del(3)(pter→q21::q31→qter)末端缺失简式46,XX,del(1)(q21)详式46,XX,del(1)(pter→q21:)口本1234567臂内倒位（paracentricinversion）（2）倒位(inversion,inv)123456756565656565665balanced臂内倒位

简式46,XX,inv

(1)

(p22p34)详式46,XX,inv(1)(pter→p34::p22→p34::p22→qter）臂间倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434balanced臂间倒位简式46,XX,inv(4)(p15q21)详式46,XX,inv(4)(pter→p15::q21→p15::q21→qter)RAB1234567(3)易位(translocation,t)相互易位（reciprocaltranslocation,rcp）

RAB12345677B

两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生染色体。balanced相互易位简式46,XY,t(2;5)(q21;q31)详式46,XY,t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;

5pter→5q31::

2q21→2qter)注意：两条常染色体相互易位首先描述号数比较小的染色体如果发生相互易位的是性染色体和常染色体，则先描述性染色体RAB123R罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation，rob）

两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。RAB123RRRABABABABABBAunbalancedbalanced罗伯逊易位简式

45,XX,der(14;21)

(q10;q10)详式45,XX,der(14;21)

(14qter→14q10::21q10→21qter)

罗伯逊易位是较常见的染色体畸变，在活婴中的发生率约为1/1100，主要发生在D组染色体，特别是13和14号之间。罗伯逊易位保留了两条染色体的整个长臂，缺少两条短臂，由于短臂小，含基因不多，所以这种易位携带者一般无先天畸形，智力发育基本正常。13号和14号之间的罗伯逊易位nonreciprocaltranslocationIngenetics,nonreciprocaltranslocationinvolvesthetransferofgenesfromonechromosometoanother,nonhomologouschromosome.

（4）插入(insertion,ins)RAB1234567RAB1234567B567balanced插入简式46,XY,

invins(3)(p25.3q25q13.2)详式46,XY,

invins(3)(pter→p25.3::q13.2→q25::p25.3→q13.2::q25→qter)根据区带编号方向是否一致，可分为：正位插入(directinsertion)倒位插入(invertedinsertion)1331（5）环状染色体(ringchromosome,r)环状染色体

unbalanced环状染色体简式46,XY,r(2)(p21q31)详式46,XY,r(2)(p21→q31)（6）双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic)unbalanced双着丝粒染色体简式45,XX,dic(6;11)(q22;p15)详式45,XX,dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)ppqq（7）等臂染色体(isochromosome,i)ppqq着丝点横裂ppqq等臂染色体Xq的等臂染色体简式46,X,i(X)(q10)or46,X,i(Xq)详式46,X,i(X)(qter→cen→qter)or46,X,i(X)(qter→q10::q10→qter)12345671234567（8）重复(duplication,dup)

1234567123456712345675123467（四）染色体结构畸变的传递1、有丝分裂的传递根据姐妹染色单体是否都有同样的结构改变染色体型畸变：DNA复制之前的畸变染色单体型畸变：DNA复制后而有丝分裂前的畸变根据畸变的染色体是否能稳定地通过细胞有丝分裂传给子细胞稳定型染色体结构畸变倒位、缺失、重复、相互易位和等臂染色体非稳定型染色体结构畸变双着丝粒染色体无着丝粒断片环染色体环染色体有丝分裂的传递减数分裂的传递易位相互易位罗伯逊易位倒位臂间倒位臂内倒位插入四射体照片相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体四射体ABCD易位ABCDADCB减数分裂的传递——相互易位相互易位形成的18种类型配子ABCD对位：ABCDADCB邻位1：ABCBADCD邻位2：ABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADAD3:l：ABCBCDADCBCDADAB

CDADABCBADABCBCD*在着丝粒与互换点之间发生交换四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。Normal8Normal18Der8Der18delayedmilestonedevelopmentJPediatrNeurosci.2010;5:64–67.3-year-oldgirlwith46,XX,t(8;18)(q22.1;q22)t(8;18)(q22.1;q22)1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位环(inversionloop)正常染色体重复８，缺１重复１，缺８倒位染色体四种配子臂间倒位(pericentricinversion)倒位环1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位环(inversionloop)臂内倒位(paracentricinversion)正常染色体双着丝粒染色体：重复８，缺１无着丝粒片段：重复１，缺８倒位染色体四种配子Figure1Theprobandaged3monthsJMedGenet.2000;37:e11-e11Figure2Chromosomes15fromtheinfant(left)andhismother(right)JMedGenet.2000;37:e11-e1146,XY,rec(15)(pter→q26.3::q11.2→pter)inv(15)(q11.2q26.3)46,XX,inv(15)(q11.2q26.3)15pter→q11.2Fig.3.Diagrammaticrepresentationofathenormal3,btheabnormal3ofthefather,invins(3)(p25.3q25q13.2),andctheabnormal3ofthechild,rec(3),dupq13.2→q25,invins(3)(p25.3q25q13.2)插入Fig.2.Chromosomepairs3fromathreecellsofthefatherandbthreecellsofthechildFig.la,b.Thepatientshowingrelativemacrocephaly,bilateralcleftlipandpalate,buphthalmosanddivergentstrabismusoftherighteye,low-setearsandasmallmandibleGrowthandpsychomotordevelopmentareseverelydelayed.Fig.4.Diagramshowingthemechanismoforiginoftherecombinantchromosomeinthechild:athenormalandtheinvins(3)ofthefather;b,ealternativepachytenediagramsdependingonwhetherpairingtakesplacealongthewholelengthofthechromosome(b)orwhetherpairingfailsintheinsertedsegment(c)dmeioticproductsfollowsegment(p25.3→q13.2).四、染色体畸变的后果携带者(carrier)这些携带者的生殖细胞在减数分裂时可产生不平衡的配子。自然流产先天缺陷第四节染色体病

(chromosomedisease)染色体数目或结构畸变引起的疾病，也称染色体综合征(chromosomesyndrome)。已确定的染色体病达100多种染色体异常核型达一万多种常染色体病：是由于第1～22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。常染色体病的共同特征：

智力低下，发育迟缓多发畸形常伴有特殊肤纹“三联征”一、常染色体病三体综合征1、常染色体数目异常综合征（一）21三体综合征（先天愚型，Downsyndrome）1866年英国医生1959年法国遗传学家发病率是发病率最高的染色体病，在新生儿中的发病率约为1/800～1/600，占小儿染色体病的70%～80%，男女之比为3:2，发病率随母亲生育年龄的增高而升高。JohnLangdonDownJeromeLejeune临床表现最严重最突出的症状：智力低下（IQ=20～49），生活自理比较困难生长发育迟缓特殊面容伸舌头样痴呆鼻根低平内眦赘皮生育能力男性：常有隐睾，未见有能生育者女性：偶有能生育者，并可能通过21号染色体的次级不分离而将此病传给后代Sandalgaps21-三体的分类：游离型：47,XX(XY),+2195%的21-三体为游离型，而其中90%的病例来自于母亲，其中80%来自于第一次减数分裂时21号染色体不分离。极少一部分为遗传的，即母亲为21-三体。

嵌合型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21

占2%-4%病情较轻。在胚胎发育的卵裂早期发生了21号染色体不分离，形成嵌合体。发病程度与异常核型细胞比例有关。易位型

易位型可以是D/G易位(常见：14/21易位)，也可以是G/G易位(常见：21/21易位)。

D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得；55%为新发生的。

G/G易位型21-三体96%是新发生的,4%由平衡易位携带者遗传而得。45,XX,der(14;21)(q10;ql0)46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21成活的胚胎有1/3可能性为易位型21-三体减数分裂（６种配子）2114211421211414142114211/6正常211421141/6易位

携带者211421141/6易位型

21-三体2121142114死胎211414死胎2114211414死胎2114212114211421141421三价体（trivalent）减数分裂（2种配子）½易位型

21-三体21½死胎21212121212121212121-三体的产前检查１、胎儿染色体检查２、孕妇血清标记物检查

由于大多数孕妇小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(绒毛膜促性腺激素)

检出率为48%-83%。假阳性率为5%。３、引物原位扩增(PRINS)临本1（二）18三体综合征（Edwards综合征）1960年英国医学遗传学家发病率1/5000-1/4000，女性多于男性（4:1）。发病率与母亲年龄有关。存活率大部分流产，活婴平均寿命2个月，个别存活数年甚至15年以上JohnH.Edwards临床表现基本特点：生命力严重低下，多发畸形，生长、运动和智力发展迟缓95%有先天性心脏病，是婴儿死亡的主要原因手呈特殊握拳状摇椅足手呈特殊握拳状：握拳时第三第四指贴掌心，第二第五指压在第三第四指上摇椅足：足掌中部突出18三体综合征核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位病因：母亲卵母细胞减数分裂间发生的18号染色体不分离所致。（三）13-三体综合征（Patausyndrome）1960年德国人—美国遗传学家发病率1/21000-1/5000存活率99%流产，活婴45%在一个月内死亡；90%患儿在六个月内死；活到3岁者不足5%KlausPatau1657ThomasBartholin临床表现多发畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。病因：13三体型的出生率与母亲年龄正相关。而易位型多为年轻母亲所生，她们常有流产史。核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。（四）5p-综合征（猫叫综合征）1963年法国遗传学家发病率1/50000，是常染色体结构畸变中发病率较高的一种。女孩发病多于男孩。存活率多数能活到儿童期，少数活到成年。JeromeLejeune2、常染色体结构异常综合征临床周四临床表现在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下,50%先天性心脏病核型：46,XX(XY),5p-是部分单体综合征的一种缺失多包含5p15区域。80%为纯合体，少数为嵌合体。口本周三LocationoftheCTNND2geneonchromosome5病因：多数是父母生殖细胞新发生的染色体结构畸变所致;10%-15%为平衡易位携带者产生不平衡配子所引起。性染色体病：由于X和Y染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。性染色体病的主要特征：

性征发育不全或两性畸形二、性染色体病（一）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）1942年美国医生1956年X染色质阳性1959年确定核型：47，XXY发病率约占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10Mothers>35yrs.slightlygreaterrisk

HarryFitchKlinefelterIndividualswithKlinefeltersyndromeappearphysicallynormaluntilpuberty.ChildwithKlinefeltersyndromeOtherthanathinbuildanddisproportionatelylongarmsandlegs,thephenotypeisnormal.临床表现阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、胡须少、无喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。核型47,XXY占(80%），嵌合体占15%还可见48,XXXY48,XXYY

和49,XXXXYDifferentformsofnon-disjunctionleadingtothe47,XXYkaryotypeofKlinefelter'ssyndrome.(Lanfranco,etal.)53%Paternal–MeiosisI34%Maternal–MeiosisI9%Maternal–MeiosisII(Jacobs,etal.)（二）XYY综合征（supermalesyndrome，

超雄综合征）发病率约占男性的1/1000身高2米以上的男性个体中，发病率约10%发病率与父母的年龄无关临床表现表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。误解：具有暴力倾向和侵略性行为。在监狱或精神病院中发现本病患者较多。核型47,XYY还可见48,XXYY

49,XYYYY和48,XYYY病因约84%：父亲的精子形成时减数分裂的第二次分裂时发生了Y染色体两个姐妹染色单体的不分离。XYY父亲生的男患者极少。16%：合子后有丝分裂不分离这种情况会产生46,XY/47,XYY嵌合体48,XXYYsyndrome发病率占男性1/50000-1/1800048,XXYY即不是克氏综合征（47,XXY）的一种变型，也不是XYY综合征的一种变型，它是一种独立的综合征48,XXYY的性别为男性，他们虽然出现克氏综合征的迹象，但是不会发展成为克氏综合征特征身材高大，女子性乳房，发育可能延迟，不育，躯干肥胖，皮肤溃烂和颅面畸形等。克氏综合征男性睾酮低或正常，XXYY男性睾酮低或无。神经发育方面：孤独症或注意力缺失过动症；心理/行为问题（焦虑、沮丧、情绪失调）（三）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）发病率在女性中约占1/5000-1/2500，在原发闭经患者中约占1/3。核型X单体型：核型为45，X（约占60%）结构异常：46,XXq-、46,XXp-、46,X,i(Xq)、46,X,i(Xp)、46,X,r（X）各种嵌合体，如：45，X/46，XX病因患者的父亲减数分裂X染色体不分离占75-80%；母亲X染色体的不分离占20-25%。核型：45，X性发育幼稚，身材矮小(120cm-140cm)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。临床特征蹼颈后发际低核型：46,XXq-

46,X,i(X)(p10)没有身材矮小，性腺为纤维条索状，原发性闭经。研究表明，身材矮小和其他体征是由Xp决定.卵巢发育不全和不育则与Xq有关。临床特征（四）

X三体综合征（tripleXsyndrome）又称超雌（superfemalesyndrome）或XXX综合征（XXXsyndrome）发病率在女性中约占1/1000临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。X染色体越多智力越低，畸形也越重。多数为纯合体，少数为嵌合体。90%为母方减数分裂X染色体不分离。2个X染色质（五）脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）发病率男性发病率为1/1250，女性发病率1/2000临床表现：男性：中度至重度智力低下，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。30%的杂合的女性（女性携带者）表现为轻度智力障碍大睾丸长脸、大头、大耳、下颌大而前突、嘴大唇厚（五）脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）位于Xq27.3处的致病基因fragileXmentalretardationprotein-1（FMR-1，脆性X智力低下基因-1）全长37kb,17个外显子，主要在脑中表达。核型

男：46,Y,fra(X)(q27.3)女：46,X,fra(X)(q27.3)正常的CGG平均约30次前突变男性携带者为正常男性传递者前突变女性携带者在减数分裂过程中CGG重复序列会过度增加（>200）和相邻区域CpG岛的异常甲基化，形成全突变，全突变可抑制FMR-1的正常转录，从而出现临床症状。这种DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。FMR-15’端非翻译区前突变(premutation)前突变女性携带者全突变（fullmutation）（六）两性畸形（hermaphroditism）是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形患者体内兼有男女两种性腺者，即患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸。假两性畸形患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间。SHOX1.真两性畸形约40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸；约40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾；20%的患者两侧均为卵巢睾。患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。（1）46，XX型真两性畸形约占真两性畸形的50%以上。患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；另一侧有睾丸或卵巢睾，输精管发育不良；外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴囊中空，阴毛呈女性分布。外观多呈女性；有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。病因：常染色体或X染色体上有SRY基因（2）46，XY型真两性畸形患者的性腺通