NICE指南解读医学课件

成人及儿童癫痫的诊断和治疗从2012版《NICE临床指南137》更新概要--看AEDs治疗的临床意义1成人及儿童癫痫的诊断和治疗从2012版《NICE临床指南1主要内容背景介绍癫痫诊疗结语2主要内容背景介绍癫痫诊疗结语2疾病背景癫痫（epilepsy）是一种常见的、由多种原因引起的神经功能障碍综合征，表现为癫痫反复发作。我国约有900万癫痫患者，每年新增加癫痫患者约40万。活动性癫痫发病率为4.6/1000，63%的活动性抗癫痫发病一周内未得到适宜治疗。英国1000人中有5～10位活动性癫痫，癫痫的患病人数是362，000～415，000人，另外有5%～30%（可达1，245，000人）的人是被误诊。WangWZ,WuJZ,WangDS,etal.Neurology.2003;60(9):1544-5.NICEclinicalguideline137(2012).3疾病背景癫痫（epilepsy）是一种常见的、由多种原因引起药物治疗背景癫痫的主要治疗手段是抗癫痫药物（AEDs）。随着对癫痫及AEDs的不断研究，昂贵的新AEDs被研发。英国国家卫生与临床优化研究所根据新的不同研究成果，对2004年的成人及儿童癫痫治疗指南的药物治疗部分进行了更新，以保证AEDs临床有效性和成本效益。4药物治疗背景癫痫的主要治疗手段是抗癫痫药物（AEDs）。随着癫痫诊疗（一）、首次癫痫发作（二）、癫痫的诊断（三）、抗癫痫药物治疗（四）、评价及转诊5癫痫诊疗（一）、首次癫痫发作（二）、癫痫的诊断（三）、抗癫痫（一）、首次癫痫发作首次癫痫发作后，送至急诊室的儿童、未成年人和成人应当由成人或儿科医生进行癫痫的初步筛查。当怀疑癫痫发作或诊断存在疑点时应转诊至专家处。当疑似第一次发作的患者等待诊断时，成人或儿科医生应告知他们及其家人和（或）护理人员如何辨认癫痫和急救的基本信息，以及告知其及时报告发作后进行性损害的重要性，以便癫痫的准确诊断和决定合适的治疗策略。6（一）、首次癫痫发作首次癫痫发作后，送至急诊室的儿童、未成年癫痫诊疗（一）、首次癫痫发作（二）、癫痫的诊断（三）、抗癫痫药物（AEDs）治疗（四）、评价及转诊7癫痫诊疗（一）、首次癫痫发作（二）、癫痫的诊断（三）、抗癫（二）、癫痫的诊断专家应视所有患者2周内疑似癫痫发作为紧急状况。专家与患者及其家人或护理人员探讨适当的诊断方案。一般诊断：病史、一般体格检查、脑电图等。进一步检查：脑电图、12导联心电图、磁共振成像、CT检查等。转诊至癫痫专家。专家对发作和综合征正确分类，给患者制定适宜的治疗策略。专家应告知患者发作和（或）综合征类型以及可能预后的相关信息。8（二）、癫痫的诊断专家应视所有患者2周内疑似癫痫发作为紧急状癫痫诊疗策略（一）、首次癫痫发作（二）、癫痫的诊断（三）、抗癫痫药物（AEDs）治疗（四）、评价及转诊9癫痫诊疗策略（一）、首次癫痫发作（二）、癫痫的诊断（三）、抗（三）、AEDs治疗AEDs治疗概述AEDs治疗策略针对特殊患病人群的治疗建议12310（三）、AEDs治疗AEDs治疗概述AEDs治疗策略针对特殊1、AEDs治疗概述癫痫患者，以及在适当的时候让他们的家人和（或）护理人员参与到患者治疗的所有决定中。充分考虑癫痫患者的种族、文化以及任何特殊需要。每个癫痫患者都应有一个全面的护理计划：患者、其家庭和/或护理人员、以及专家之间达成一致。111、AEDs治疗概述癫痫患者，以及在适当的时候让他们的家人和2、AEDs治疗策略（1）在决定AEDs治疗策略之前，应与患者以及他们的家人和（或）护理人员充分讨论治疗的风险和效益。（2）建议单一疗法治疗，如需更换AED，应逐渐减少前药物用量以达到第二种AED的最适或最大耐受剂量。（3）推荐患者采用特定的AED制剂。如需使用卡马西平，用控释制剂。（新建议）（4）根据发作（或）综合征的类型、结合给药法和合并症、患者的生活方式等多方面来制定。（5）尽可能根据癫痫综合征选择AED。如癫痫综合征不明显，根据癫痫发作的类型做决定。（新建议）122、AEDs治疗策略（1）在决定AEDs治疗策略之前，应与患Dravet综合征转诊至儿科癫痫专家（新建议）丙戊酸钠或托吡酯为一线首选（新建议）一线治疗氯巴占、司替戊醇为二线治疗（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、塞加宾、氨己烯酸（新建议）二线治疗13Dravet综合征转诊至儿科癫痫专家一线治疗二线治疗13Lennox-Gastaut综合征转诊至儿科癫痫专家（新建议）丙戊酸钠为首选治疗（新建议）一线治疗拉莫三嗪为二线治疗（新建议）转诊至第三位癫痫专家考虑卢非酰胺和托吡酯禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、普瑞巴林、塞加宾、氨己烯酸（新建议）二线治疗14Lennox-Gastaut综合征转诊至儿科癫痫专家一线治疗良性癫痫伴中央颞区棘波、

Panayiotopoulos综合征或迟发型儿童枕叶癫痫卡马西平、拉莫三嗪为一线治疗（新建议）丙戊酸钠、左乙拉西坦（具成本效益后）、奥卡西平替代（新建议）一线治疗卡马西平、氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯（新建议）转诊至第三位癫痫专家（新建议）二线治疗15良性癫痫伴中央颞区棘波、

Panayiotopoulos综合特发性全面性癫痫丙戊酸钠为首选治疗（新建议）拉莫三嗪、托吡酯作为替代考虑拉莫三嗪加重肌阵挛风险（新建议）一线治疗拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯为二线治疗（新建议）转诊至第三位专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、唑尼沙胺（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普加巴林噻加宾、氨己烯酸（新建议）二线治疗拉莫三嗪使80%的2～18岁肌阵挛型癫痫患者的病情恶化，加重肌阵挛发作GuerriniR,DravetC,GentonP,etal.Lamotrigineandseizureaggravationinseveremyoclonicepilepsy.Epilepsia.1998May;39（5）:508-12.16特发性全面性癫痫丙戊酸钠为首选治疗一线治疗二线治疗拉莫三嗪使青少年肌阵挛性癫痫丙戊酸钠为首选治疗（新建议）拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯替代（新建议）拉莫三嗪有加重肌阵挛发作风险（新建议）一线治疗丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯（新建议）转诊至第三位专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、唑尼沙胺（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普加巴林、噻加宾、氨己烯酸（新建议）二线治疗17青少年肌阵挛性癫痫丙戊酸钠为首选治疗一线治疗二线治疗17仅全身强直一阵挛发作癫痫丙戊酸钠或拉莫三嗪为首选治疗（新建议）丙戊酸钠首选（怀疑肌阵挛发作或青少年肌阵挛癫痫）（新建议）考虑卡马西平和奥卡西平意识其加重肌阵挛/失神发作风险（新建议）一线治疗氯巴占、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯为二线治疗（新建议）二线治疗18仅全身强直一阵挛发作癫痫丙戊酸钠一线治疗氯巴占、拉莫三嗪、二儿童失神癫痫或其他失神综合征及

青少年失神癫痫或其他失神综合征丙戊酸钠或乙琥胺为首选治疗；（全身强直-阵挛性癫痫发作高风险）（新建议）拉莫三嗪替代（新建议）一线治疗丙戊酸钠、乙琥胺或拉莫三嗪两药联合为二线治疗（新建议）转诊至专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普加巴林、噻加宾、氨己烯酸（新建议）二线治疗19儿童失神癫痫或其他失神综合征及

青少年失神癫痫或其他失神综合全身强直-阵挛性癫痫发作

丙戊酸钠为一线治疗（新建议）考虑拉莫三嗪、卡马西平和奥卡西平，需留意肌阵挛发作和（或）失神发作加重风险（新建议）一线治疗左乙拉西坦或托吡酯为二线治疗（新建议）如肌阵挛性发作伴有失神或疑为青少年肌阵挛癫痫：禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯巴比妥等（新建议）二线治疗20全身强直-阵挛性癫痫发作丙戊酸钠为一线治疗一线治疗二线治疗部分性癫痫发作卡马西平或拉莫三嗪为一线治疗（新建议）丙戊酸钠、左乙拉西坦（具成本效益后），奥卡西平替代（新建议）一线治疗氯巴占、加巴喷丁、奥卡拉平、托吡酯为二线治疗（新建议）二线治疗21部分性癫痫发作一线治疗氯巴占、二线治疗21失神发作丙戊酸钠或乙琥胺为首选药物（新建议）（注意全身强直-阵挛性发作风险）拉莫三嗪替代（新建议）一线治疗丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪联合用药为二线治疗（新建议）转诊至第三位儿科专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯或唑尼沙胺（新建议）二线治疗22失神发作一线治疗丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪二线治疗22肌阵挛发作丙戊酸钠为新诊断肌阵挛发作首选药物（新建议）可考虑左乙拉西坦或托吡酯（新建议）一线治疗转诊至儿科专家并考虑使用氯巴占、氯硝西泮、吡拉西坦或唑尼沙胺（新建议）二线治疗23肌阵挛发作丙戊酸钠为一线治疗转诊至儿科专家二线治疗23强直或失张性发作丙戊酸钠为首选药物（新建议）一线治疗拉莫三嗪为二线治疗（新建议）转诊至第三位儿科专家，考虑卢非酰胺和托吡酯（新建议）二线治疗24强直或失张性发作丙戊酸钠为一线治疗拉莫三嗪为二线治疗二线治疗丙戊酸钠（VPA）应用25丙戊酸钠（VPA）应用25丙戊酸钠（VPA）应用26丙戊酸钠（VPA）应用26VPA优势2012《NICE临床指南137》：传统AEDs-VPA仍是癫痫治疗的主导药物，其临床有效性和成本效益均得到指南专家小组的一致认可。NICE指南20、NICE指南76和NICE指南79：新AEDs与传统AEDs之间对癫痫控制的有效性没有差异。VPA应用临床40多年，亦有大量研究数据证实其疗效显著，对不同年龄阶段患病人群均有良好疗效。27VPA优势2012《NICE临床指南137》：传统AEDs-VPA单一疗法用于治疗儿童癫痫研究目的：评价VPA单一疗法治疗儿童癫痫的有效性、安全性受试对象：154例3个月～19岁（平均年龄：6岁1个月）儿童癫痫患者治疗方法：VPA单一疗法（68例VPA起始治疗，86例VPA替换治疗），初始剂量为10mg/kg/d，一天两次，2周内逐渐增加剂量至15～40mg/kg/d治疗时间：5～27个月（平均：22个月）DulacO,SteruD,ReyE,etal.Sodiumvalproatemonotherapyinchildhoodepilepsy.BrainDev.1986;8（1）:47-52.28VPA单一疗法用于治疗儿童癫痫研究目的：评价VPA单一疗法治研究结果-全面的有效性29研究结果-全面的有效性29研究结果—安全性良好154名儿童患者，无人退出治疗30研究结果—安全性良好154名儿童患者，30研究小结疗效方面：VPA单一疗法对儿童癫痫有效，其中对失神癫痫、良性肌阵挛性癫痫和强直阵挛性癫痫患者的发作控制疗效最佳。安全性方面：VPA单一疗法不良反应轻，无患者退出治疗。31研究小结疗效方面：VPA单一疗法对儿童癫痫有效，其中对失神癫VIPe研究

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VPA单一疗法治疗儿童和成人新诊断部分性癫痫研究设计：多国（16个）、多中心（431个）、开放式、前瞻性研究研究对象：792名儿童患者（6～15岁）及1192成年人（＞15岁）患者，5例患者年龄不详，共1989例治疗方法：儿童患者VPA（平均日剂量为683mg）治疗，成年人患者VPA（平均日剂量为987mg）治疗治疗时间：6个月；治疗2、3、6个月随诊JedrzejczakJ,KuncíkováM,MagureanuS,etal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol.2008Jan;15（1）:66-72.32VIPe研究

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VPA单一疗法治疗儿童和成人新诊断部分性V.I.P.e–

丙戊酸钠用于部分性癫痫

研究时期:2001-2004研究时间:每个患者6个月（或12个月*） *研究时间是由参与的国家自行决定的JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.33V.I.P.e–丙戊酸钠用于部分性癫痫研究时期:20V0V1V2V3基线6周3月6月研究设计参与的国家N=1989例34V0V1V2V3基线6周3月6月研究设计参与的国家N=

研究目的多国开放性前瞻性观察性研究评估丙戊酸钠缓释剂（德巴金®）用于新近诊断部分性癫痫患者一线单药治疗的安全性和有效性评估不同类型，病因和起源部位的部分性癫痫的疗效JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.35

研究目的多国开放性前瞻性观察性研究Jedrzej

入组标准成人和大于6岁儿童

男性或女性（育龄期女性需采取有效避孕措施）新近诊断为部分性癫痫的患者，伴或不伴继发全面性发作，需要开始抗癫痫治疗能够完成癫痫患者发作日志并且按照研究程序完成任务JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.36入组标准成人和大于6岁儿童JedrzejczakJ患者流量图入组例数N=2005未治疗:16例

ITT人群N=1989失访:75例无效:46例不良事件:33例依从性差:14例其他:12例统计时有1例未分析（没有ICF）6个月完成者N=1808JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.37患者流量图入组例数N=2005未治疗:16例

研究结果--有效性分析：各年龄有效Rem（%）：缓解率（%）；Ret（%）：保留率（%）；Neu（%）：神经学检查正常率（%）38研究结果--有效性分析：各年龄有效Rem（%）：缓解率（%数据以95%置信区间百分率表示。SP：小部分发作；CP：复杂部分发作；SGTC：二次全身强直-阵挛性发作。研究结果-有效性分析39数据以95%置信区间百分率表示。研究结果-有效性分析39保持率和CGI（临床疗效总评量表）改善情况JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.40保持率和CGI（临床疗效总评量表）改善情况JedrzejczAE–不良事件SAE–严重不良事件JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.总体良好安全性情况：41AE–不良事件SAE–严重不良事件总体良好安全性情

VIPe研究小结VPA治疗部分性癫痫儿童患者和成年患者同样有效且耐受性良好。治疗6个月后的高缓解率再次支持VPA作为治疗局灶性疾病一线用药。42VIPe研究小结VPA治疗部分性癫痫儿童患者和成年患者中国较大规模儿童临床回顾研究

由首都医科大学附属北京儿童医院神经内科回顾了在2000年到2004年期间就诊随访的520名之前未药物治疗的癫痫患儿43中国较大规模儿童临床回顾研究

43平均年龄6.8岁新诊断癫痫患儿N=520（特发性癫痫=210症状性癫痫=141隐源性癫痫=169）VPAN=234平均剂量为21.21±6.74mg/kg/d托吡酯N=143平均剂量为4.68±0.85mg/kg/d卡马西平N=120平均剂量为12.59±4.765mg/kg/d随诊12个月～75个月，治疗前6个月，每4～6周随诊一次；之后至少每3～4个月随诊一次MaMS,DingYX,YingW,etal.Effectivenessofthefirstantiepilepticdruginthetreatmentofpediatricepilepsy.PediatrNeurol.2009Jul;41（1）:22-6.研究背景：之前大多数抗癫痫一线药物的疗效研究都是在成人中进行的，儿童的很少。目的：回顾性评价比较了VPA、托吡酯和卡马西平治疗新诊断癫痫儿童患者的疗效、耐受性和总有效率。44平均年龄6.8岁VPA平均剂量为21.21±6.74mg/k研究结果-安全性分析不良反应发生率与因不良反应停药的比率比较丙戊酸钠不良反应发生率与因不良反应停药的比率显著低于托吡酯和卡马西平与托吡酯比较（P=0.005）；与卡马西平比较（P<0.0001）45研究结果-安全性分析不良反应发生率与因不良反应停药的比率比较

对新诊断的患儿的有效性分析

各药的症状完全消除率VPA癫痫控制率与托吡酯相比具有显著性差异（P=0.0003）VPA癫痫控制率与卡马西平相比有显著性差异(P=0.001)VPA出色的耐受性给病人带来良好的依从性，保证了其良好疗效的达成，让大多数患者的疾病得到控制。46对新诊断的患儿的有效性分析

各药的症状完全消除率VPA癫大部分新诊断儿童患者的发作症状经中等剂量的VPA、托吡酯、卡马西平治疗后得到良好控制。与卡马西平和托吡酯相比，VPA对新诊断癫痫儿童患者的疗效好、安全性高且依从性好。研究小结47大部分新诊断儿童患者的发作症状经中等剂量的VPA、托吡酯、卡研究背景：儿童失神癫痫是儿童各类型癫痫中最常见的，并且经常会用到以上3种药物，但它们初始治疗的有效性和耐受性评价还没有被一个研究所明确过。VPA、乙琥胺和拉莫三嗪在失神癫痫患儿的疗效和耐受性研究48研究背景：儿童失神癫痫是儿童各类型癫痫中最常见的，并且经常会GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.Ethosuximide，valproicacid，andlamotrigineinchildhoodabsenceepilepsy..NEnglMed.2010Mar4;362（9）:790-9.试验设计：多中心（32个中心）、双盲、随机研究2.5-13岁失神癫痫患儿平均年龄7岁5个月，N=453乙琥胺N=156最高日剂量60mg/kg，日最大耐受量2000mg拉莫三嗪N=149最高日剂量12mg/kg，日最大耐受量600mgVPAN=148最高日剂量60mg/kg，日最大耐受量3000mg治疗16周，每4周随诊一次；若16周后仍有发作，但还未达到最高可耐受剂量的患者可给予加量，并于4周后进行重新评估49GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,e研究结果-有效性分析癫痫缓解率：丙戊酸钠58%乙琥胺53%拉莫三嗪29%乙琥胺vs.拉莫三嗪：OR2.6695%CI1.65to4.28丙戊酸钠vs.拉莫三嗪：OR3.3495%CI2.06to5.42两组P<0.001治疗16周或20周后，47%（209/446）的患儿癫痫症状终止发作，乙琥胺和丙戊酸盐疗效显著优于拉莫三嗪50研究结果-有效性分析癫痫缓解率：50研究结果-耐受性分析:VPA长期疗效更好P<0.00151研究结果-耐受性分析:VPA长期疗效更好P<0.0015研究结果-安全性分析导致治疗失败的两个主要原因为：控制发作效果不佳(109例，24%)

不良反应不耐受(97例，22%)52研究结果-安全性分析导致治疗失败的两个主要原因为：52研究结果-安全性分析53研究结果-安全性分析53VPA和乙琥胺的疗效显著优于拉莫三嗪，即经典抗癫痫药物的疗效仍显著优于新型药物。VPA、乙琥胺和拉莫三嗪安全性并无显著差异，即新型抗癫痫药物的安全性亦未有显著提高。研究小结54VPA和乙琥胺的疗效显著优于拉莫三嗪，即经典抗癫痫药物的疗效3针对特殊患病人群的建议⑴对学习障碍患者的建议保证充足的咨询时间（新建议）不歧视有学习障碍的患者提供与普通人同样的服务和治疗（新建议）⑵对老年癫痫患者的建议不歧视老年患者提供相同的服务和治疗（新建议）注意的药代动力学和药效学方面的问题，考虑使用低剂量AEDs得到最佳的治疗；享有同样的治疗和专家服务机会553针对特殊患病人群的建议⑴对学习障碍患者的建议保证充足的咨（3）对癫痫症妇女的建议开始和停止使用避孕药时，需要调整拉莫三嗪的剂量（新建议）讨论AEDs可能导致胎儿畸形和神经系统发育损害的风险但目前缺乏与新药相关的胎儿风险数据VPA持续使用对胎儿的可能风险，其致畸风险具有剂量依赖性VPA高剂量（>800mg/d）以及联合用药有更高的风险（新建议）研究显示VPA治疗剂量<1100mg/d时，致畸风险很低(3.2%)MontourisG,Abou-KhalilB.Thefirstlineoftherapyinagirlwithjuvenilem